Design, Synthesis and SAR in 2,4,7-Trisubstituted Pyrido[3,2-d]Pyrimidine Series as Novel PI3K/mTOR Inhibitors
| Autor: | Pascal Bonnet, Philippe Morin, Marie-Lise Jourdan, Reine Nehmé, Hélène Bénédetti, Marie Aude Hiebel, Sylvain Routier, Rémy Le Guével, Béatrice Vallée, Justine Corret, Nathalie Percina, Frédéric Buron, Stéphane Bourg, Thibault Saurat, Nuno Rodrigues |
|---|---|
| Přispěvatelé: | Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Biosit : biologie, santé, innovation technologique (SFR UMS CNRS 3480 - INSERM 018), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), HAL UR1, Admin, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) |
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2021 |
| Předmět: |
Pyrimidine
Molecular model synthesis Pyridines Stereochemistry [CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry Pharmaceutical Science Organic chemistry [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry Article Analytical Chemistry Phosphatidylinositol 3-Kinases Structure-Activity Relationship 03 medical and health sciences chemistry.chemical_compound 0302 clinical medicine QD241-441 Cell Line Tumor Morpholine Drug Discovery Humans Physical and Theoretical Chemistry Cytotoxicity Protein Kinase Inhibitors PI3K/AKT/mTOR pathway 030304 developmental biology chemistry.chemical_classification 0303 health sciences PI3K and mTOR kinase inhibition Dose-Response Relationship Drug Molecular Structure Kinase molecular modeling TOR Serine-Threonine Kinases Molecular Docking Simulation Pyrimidines Enzyme chemistry Chemistry (miscellaneous) Drug Design 030220 oncology & carcinogenesis Molecular Medicine Selectivity pyridopyrimidine cell effects |
| Zdroj: | Molecules, Vol 26, Iss 5349, p 5349 (2021) Molecules Molecules, MDPI, 2021, 26 (17), pp.5349. ⟨10.3390/molecules26175349⟩ Molecules, 2021, 26 (17), pp.5349. ⟨10.3390/molecules26175349⟩ Volume 26 Issue 17 |
| ISSN: | 1420-3049 |
| Popis: | International audience; This work describes the synthesis, enzymatic activities on PI3K and mTOR, in silico docking and cellular activities of various uncommon 2,4,7 trisubstituted pyrido[3,2-d]pyrimidines. The series synthesized offers a chemical diversity in C-7 whereas C-2 (3-hydroxyphenyl) and C-4 groups (morpholine) remain unchanged, in order to provide a better understanding of the molecular determinants of PI3K selectivity or dual activity on PI3K and mTOR. Some C-7 substituents were shown to improve the efficiency on kinases compared to the 2,4-di-substituted pyrimidopyrimidine derivatives used as references. Six novel derivatives possess IC50 values on PI3Kα between 3 and 10 nM. The compounds with the best efficiencies on PI3K and mTOR induced micromolar cytotoxicity on cancer cell lines possessing an overactivated PI3K pathway. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
|