| Autor: |
Dévina C. Ung, Ludovic Tricoire, Nicolas Pietrancosta, Andjela Zlatanovic, Ben Pode-Shakked, Annick Raas-Rothschild, Orly Elpeleg, Bassam Abu-Libdeh, Nasrin Hamed, Marie-Amélie Papon, Sylviane Marouillat, Rose-Anne Thépault, Giovanni Stevanin, Bertrand Lambolez, Annick Toutain, Régine Hepp, Frédéric Laumonnier |
| Přispěvatelé: |
Imagerie et cerveau (iBrain - Inserm U1253 - UNIV Tours ), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Neuroscience Paris Seine (NPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM), Aix Marseille Université (AMU)-Collège de France (CdF (institution))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Systèmes glutamatergiques normaux et pathologiques = Normal and Pathologic Glutamatergic Neurons (NPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Analyse, Interactions Moléculaires et Cellulaires (LBM-E2), Laboratoire des biomolécules (LBM UMR 7203), Chimie Moléculaire de Paris Centre (FR 2769), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Département de Chimie - ENS Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Chimie Moléculaire de Paris Centre (FR 2769), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Tel Aviv University (TAU), Chaim Sheba Medical Center, Department of Genetics and Metabolic Diseases and the Monique and Jacques Roboh Department of Genetic Research, Hadassah Hebrew University Medical Center [Jerusalem], Institute of Human Genetics, Universität Regensburg (UR), Service de génétique [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau, Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) |
| Jazyk: |
angličtina |
| Rok vydání: |
2022 |
| Předmět: |
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| Popis: |
The ionotropic glutamate delta receptor GluD1, encoded by the GRID1 gene, is involved in synapse formation, function, and plasticity. GluD1 does not bind glutamate, but instead cerebellin and D-serine, which allow the formation of trans-synaptic bridges, and trigger transmembrane signaling. Despite wide expression in the nervous system, pathogenic GRID1 variants have not been characterized in humans so far. We report homozygous missense GRID1 variants in five individuals from two unrelated consanguineous families presenting with intellectual disability and spastic paraplegia, without (p.Thr752Met) or with (p.Arg161His) diagnosis of glaucoma, a threefold phenotypic association whose genetic bases had not been elucidated previously. Molecular modeling indicated that Arg161His and Thr752Met mutations alter the hinge between GluD1 cerebellin and D-serine binding domains and the stiffness of this latter domain, respectively. Expression, trafficking, physical interaction with metabotropic glutamate receptor mGlu1, and cerebellin binding of GluD1 mutants were not conspicuously altered. Conversely, we found that both GluD1 mutants hampered signaling of metabotropic glutamate receptor mGlu1/5 via the ERK pathway in neurons of primary cortical culture. Moreover, both mutants impaired dendrite morphology and excitatory synapse density in neurons of primary hippocampal culture. These results show that the clinical phenotypes are distinct entities segregating in the families as an autosomal recessive trait, and caused by pathophysiological effects of GluD1 mutants involving metabotropic glutamate receptor signaling and neuronal connectivity. Our findings unravel the importance of the GluD1 receptor signaling in sensory, cognitive and motor functions of the human nervous system. |
| Databáze: |
OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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