Loss of function mutation in the palmitoyl-transferase HHAT leads to syndromic 46,XY disorder of sex development by impeding Hedgehog protein palmitoylation and signaling

Autor: Stylianos E. Antonarakis, Christel Thauvin-Robinet, Marilyn D. Resh, Laurence Faivre, Sandy Lambert, Isabelle Stévant, Christèle Desdoits-Lethimonier, Hiroshi Kurosaka, Paul A. Trainor, Federico Santoni, Christelle Borel, Bernard Jégou, Armine Matevossian, Antoine Rolland, Serge Nef, Frédéric Huet, Pierre Calvel, Françoise Kühne, Jadwiga Jaruzelska, Béatrice Conne, Patrick Callier, Séverine Mazaud-Guittot, Periklis Makrythanasis, Pascal Bernard, Céline Zimmermann, Michel Guipponi, Anne Vannier, Dagmar Wilhelm, Francine Mugneret
Přispěvatelé: Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Génétique des Anomalies du Développement (GAD), IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC-Université de Bourgogne (UB), Department of Genetic Medicine and Development [Geneva], Université de Genève (UNIGE), Monash University [Clayton], Department of Experimental Cardiology, Academic Medical Center - Academisch Medisch Centrum [Amsterdam] (AMC), University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA)-University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA)-Heart Failure Research Center (HFRC), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Environnement viral et chimique & reproduction, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de Biologie Moléculaire, EHESP-ARENES (EHESP-ARENES), École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP), Groupe d'Etude de la Reproduction Chez l'Homme et les Mammiferes (GERHM), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Génétique des Anomalies du Développement ( GAD ), IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC-Université de Bourgogne ( UB ), Department of Genetic Medicine and Development, University of Geneva Medical School, Academic Medical Center [Amsterdam] ( AMC ), University of Amsterdam [Amsterdam] ( UvA ) -University of Amsterdam [Amsterdam] ( UvA ) -Heart Failure Research Center (HFRC), Université de Genève ( UNIGE ), Institut de recherche, santé, environnement et travail ( Irset ), Université d'Angers ( UA ) -Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] ( EHESP ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ) -Université des Antilles ( UA ) -Université d'Angers ( UA ) -Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] ( EHESP ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ) -Université des Antilles ( UA ), Virus, Environnement et Reproduction, Groupe d'Etude de la Reproduction Chez l'Homme et les Mammiferes ( GERHM ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -IFR140-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -IFR140-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Department of Genetic Medicine and Development, University of Geneva Medical School-University of Geneva Medical School, Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Université de Genève = University of Geneva (UNIGE), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2014
Předmět:
Male
Cancer Research
[SDV]Life Sciences [q-bio]
medicine.disease_cause
Cell Fate Determination
Mice
Testis
Morphogenesis
Missense mutation
ddc:576.5
Genetics (clinical)
Mutation
Homozygote
Cell Differentiation
Hedgehog signaling pathway
Pedigree
Cell biology
Female
Signal transduction
Signal Transduction
Research Article
medicine.medical_specialty
lcsh:QH426-470
Lipoylation
Molecular Sequence Data
Mutation
Missense
Biology
Palmitoylation
HHAT
Internal medicine
Genetics
medicine
Animals
Humans
Hedgehog Proteins
Amino Acid Sequence
Molecular Biology
Hedgehog
Ecology
Evolution
Behavior and Systematics
Disorder of Sex Development
46
XY
[ SDV ] Life Sciences [q-bio]
Sequence Homology
Amino Acid
Biology and Life Sciences
Sex Determination
lcsh:Genetics
Endocrinology
46
XY Disorders of Sex Development/*genetics
Acyltransferases/chemistry/*genetics/metabolism
Hedgehog Proteins/*metabolism
Lipoylation/*genetics
Signal Transduction/*genetics
Testis/embryology
Lipid modification
Acyltransferases
Developmental Biology
Zdroj: PLoS Genet, vol. 10, no. 5, pp. e1004340
PLoS Genetics
PLoS Genetics, Public Library of Science, 2014, 10 (5), pp.e1004340. ⟨10.1371/journal.pgen.1004340⟩
PLOS Genetics, Vol. 10, No 5 (2014) P. e1004340
PLoS Genetics, Public Library of Science, 2014, 10 (5), pp.e1004340. 〈10.1371/journal.pgen.1004340〉
PLoS Genetics, Vol 10, Iss 5, p e1004340 (2014)
PLoS Genetics, 2014, 10 (5), pp.e1004340. ⟨10.1371/journal.pgen.1004340⟩
ISSN: 1553-7390
1553-7404
Popis: The Hedgehog (Hh) family of secreted proteins act as morphogens to control embryonic patterning and development in a variety of organ systems. Post-translational covalent attachment of cholesterol and palmitate to Hh proteins are critical for multimerization and long range signaling potency. However, the biological impact of lipid modifications on Hh ligand distribution and signal reception in humans remains unclear. In the present study, we report a unique case of autosomal recessive syndromic 46,XY Disorder of Sex Development (DSD) with testicular dysgenesis and chondrodysplasia resulting from a homozygous G287V missense mutation in the hedgehog acyl-transferase (HHAT) gene. This mutation occurred in the conserved membrane bound O-acyltransferase (MBOAT) domain and experimentally disrupted the ability of HHAT to palmitoylate Hh proteins such as DHH and SHH. Consistent with the patient phenotype, HHAT was found to be expressed in the somatic cells of both XX and XY gonads at the time of sex determination, and Hhat loss of function in mice recapitulates most of the testicular, skeletal, neuronal and growth defects observed in humans. In the developing testis, HHAT is not required for Sertoli cell commitment but plays a role in proper testis cord formation and the differentiation of fetal Leydig cells. Altogether, these results shed new light on the mechanisms of action of Hh proteins. Furthermore, they provide the first clinical evidence of the essential role played by lipid modification of Hh proteins in human testicular organogenesis and embryonic development.
Author Summary Disorders of gonadal development represent a clinically and genetically heterogeneous class of DSD caused by defects in gonadal development and/or a failure of testis/ovarian differentiation. Unfortunately, in many cases the genetic aetiology of DSD is unknown, indicating that our knowledge of the factors mediating sex determination is limited. Using exome sequencing on a case of autosomal recessive syndromic 46,XY DSD with testicular dysgenesis and chondrodysplasia, we found a homozygous missense mutation (G287V) within the coding sequence of the O-acetyl-transferase HHAT gene. The HHAT gene encodes an enzyme required for the attachment of palmitoyl residues that are critical for multimerization and long range signaling potency of hedgehog secreted proteins. We found that HHAT is widely expressed in human organs during fetal development, including testes and ovaries around the time of sex determination. In vitro assays show that G287V mutation impairs HHAT palmitoyl-transferase activity and mice lacking functional Hhat exhibit testicular dysgenesis as well as other skeletal, neuronal and growth defects that recapitulate most aspects of the syndromic 46,XY DSD patient. These data provide the first clinical evidence of the essential role played by lipid modification of Hedgehog proteins in human testicular organogenesis and embryonic development.
Databáze: OpenAIRE
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