Cerpegin-derived furo[3,4-c]pyridine-3,4(1H,5H)-diones enhance cellular response to interferons by de novo pyrimidine biosynthesis inhibition

Autor: Stéphanie Arnould, Laura Ermellino, Jean-Philippe Herbeuval, Claude Sardet, Rodolphe Alves de Sousa, Nicolas Pietrancosta, Anna Hovhannisyan, Sébastien Nisole, Olivier Diaz, Simon Hayek, Pierre-Olivier Vidalain, Julien Dairou, Gagik Melikyan, Nassima Bekaddour, Vincent Lotteau, Enzo Tramontano
Přispěvatelé: Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT - UMR 8601), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Yerevan State University, Universita degli Studi di Cagliari [Cagliari], Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Systèmes glutamatergiques normaux et pathologiques = Normal and Pathologic Glutamatergic Neurons (NPS), Neuroscience Paris Seine (NPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Analyse, Interactions Moléculaires et Cellulaires (LBM-E2), Laboratoire des biomolécules (LBM UMR 7203), Chimie Moléculaire de Paris Centre (FR 2769), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Département de Chimie - ENS Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Chimie Moléculaire de Paris Centre (FR 2769), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Università degli Studi di Cagliari = University of Cagliari (UniCa), Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
Models
Molecular
Pyrimidine
Pyridines
Pyridones
DNA damage
[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry
pyrimidine biosynthesis
DNA damage response
01 natural sciences
cerpegin
Structure-Activity Relationship
03 medical and health sciences
chemistry.chemical_compound
Interferon
Drug Discovery
medicine
Humans
Furans
Cells
Cultured
030304 developmental biology
Pharmacology
chemistry.chemical_classification
0303 health sciences
Dose-Response Relationship
Drug
Molecular Structure
010405 organic chemistry
Organic Chemistry
DHODH
General Medicine
[SDV.IMM.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy
0104 chemical sciences
3. Good health
Metabolic pathway
HEK293 Cells
Pyrimidines
Enzyme
chemistry
Biochemistry
Pyrimidine metabolism
Dihydroorotate dehydrogenase
[SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Signal transduction
DNA Damage
medicine.drug
Zdroj: European Journal of Medicinal Chemistry
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier, 2020, 186, pp.111855. ⟨10.1016/j.ejmech.2019.111855⟩
European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 186, pp.111855. ⟨10.1016/j.ejmech.2019.111855⟩
ISSN: 0223-5234
1768-3254
Popis: International audience; There is an increasing interest in the field of cancer therapy for small compounds targeting pyrimidine biosynthesis, and in particular dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), the fourth enzyme of this metabolic pathway. Three available DHODH structures, featuring three different known inhibitors, were used as templates to screen in silico an original chemical library from Erevan University. This process led to the identification of P1788, a compound chemically related to the alkaloid cerpegin, as a new class of pyrimidine biosynthesis inhibitors. In line with previous reports, we investigated the effect of P1788 on the cellular innate immune response. Here we show that pyrimidine depletion by P1788 amplifies cellular response to both type-I and type II interferons, but also induces DNA damage as assessed by γH2AX staining. Moreover, the addition of inhibitors of the DNA damage response led to the suppression of the P1788 stimulatory effects on the interferon pathway. This demonstrates that components of the DNA damage response are bridging the inhibition of pyrimidine biosynthesis by P1788 to the interferon signaling pathway. Altogether, these results provide new insights on the mode of action of novel pyrimidine biosynthesis inhibitors and their development for cancer therapies.
Databáze: OpenAIRE
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