Identification of indole-based activators of insulin degrading enzyme

Autor: Julie Charton, Clara Maillard, Chau Phi Dinh, Adrien Herledan, Florence Leroux, Catherine Piveteau, Benoit Deprez, Isabelle Duplan, Nicolas Kraupner, Nathalie Hennuyer, Xiaoan Wen, Rebecca Deprez-Poulain, Damien Bosc, Sandrine Warenghem, Bart Staels, Valérie Landry
Přispěvatelé: Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 (M2SV), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Institut Européen de Génomique du Diabète - European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 (EGID), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U1011 (RNMCD), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), The authors acknowledge financial support from INSERM, University of Lille, Institut Pasteur de Lille, Region Hauts-de-France, l’Agence Nationale de la Recherche ANR grants JCJC11-JS07-015-01, « European Genomic Institute for Diabetes » E.G.I.D, ANR-10-LABX-0046, under the frame program Investissements d’Avenir I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE, INSERM PCSI grant (N°ASC20017ESA), Fondation pour la Recherche Médicale FRM grant (N°DCM20111223046), State (0823007, 0823008, 07-CPER 009-01, 2007-0172-02-CPER/3), the European Union under the European Regional Fund (ERDF), by the Hauts-de-France Regional Council (N°17003781), the MEL (N°2016_ESR_05), and the French State (N°2017-R3-CTRL-Phase 1). The NMR facilities were funded by the Region Hauts-de-France, CNRS, Institut Pasteur de Lille, European Regional Fund (ERDF), Ministere de l’Enseignement superieur, de la Recherche et de l’Innovation (MESRI) and Lille University. N. K. is a recipient of a PhD fellowship from the University of Lille., ANR-10-LABX-0046,EGID,EGID Diabetes Pole(2010), ANR-11-JS07-0015,CHEM-CRYPTIDASES,Design rationnel et synthèse d'outils pour l'exploration par chemo-biologie des protéases à crypte(2011), ANR-16-IDEX-0004,ULNE,ULNE(2016), European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 (EGID), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (RNMCD - U1011)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: European Journal of Medicinal Chemistry
European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, pp.113982. ⟨10.1016/j.ejmech.2021.113982⟩
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier, 2021, pp.113982. ⟨10.1016/j.ejmech.2021.113982⟩
ISSN: 0223-5234
1768-3254
Popis: International audience; Insulin degrading enzyme (IDE) is a zinc metalloprotease that cleaves numerous substrates among which amyloid-β and insulin. It has been linked through genetic studies to the risk of type-2 diabetes (T2D) or Alzheimer's disease (AD). Pharmacological activation of IDE is an attractive therapeutic strategy in AD. While IDE inhibition gave paradoxal activity in glucose homeostasis, recent studies, in particular in the liver suggest that IDE activators could be also of interest in diabetes. Here we describe the discovery of an original series of IDE activators by screening and structure-activity relationships. Early cellular studies show that hit 1 decreases glucose-stimulating insulin secretion. Docking studies revealed it has an unprecedented extended binding to the polyanion-binding site of IDE. These indole-based pharmacological tools are activators of both Aβ and insulin hydrolysis by IDE and could be helpful to explore the multiple roles of IDE.
Databáze: OpenAIRE
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