Bi-allelic variants in IPO8 cause a connective tissue disorder associated with cardiovascular defects, skeletal abnormalities, and immune dysregulation

Autor: Karine Duroure, Estelle Colin, Thomas Edouard, Ludovic Martin, Linda Grimaud, Lyndon Gallacher, George McGillivray, Guy Lenaers, Valérie Desquiret-Dumas, Clarisse Billon, Anne Breton, Mohammed Zarhrate, Emmanuel Mas, Dominique Bonneau, Lynn Pais, Daniel Henrion, Thomas Haaf, Reza Maroofian, Marianna Parlato, Frank M. Ruemmele, Anne-Laure Guihot, Anaïs Philippe, Ehsan Ghayoor Karimiani, Pauline E. Schneeberger, Stanislas Lyonnet, Bernadette Bègue, Bruno Moulin, Rémi Duclaux-Loras, Nicolas Cagnard, Michael Frank, Laurence Faivre, Ruben Attali, Yves Alembik, Filippo Del Bene, Kerstin Kutsche, Céline Revenu, Fabienne Charbit-Henrion, Katta M. Girisha, Aboulfazl Rad, Eyal Reinstein, Shalini S. Nayak, Barbara Vona, Nadine Cerf-Bensussan, Caroline Lekszas, Shay Tzur, Alban Ziegler, Susan M. White
Přispěvatelé: Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratory of Intestinal Immunity (Equipe Inserm U1163), Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU) (Imagine - U1163), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut de la Vision, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD ), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Ingénierie Radioprotection Sûreté Démantèlement (IRSD), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Geroscience and rejuvenation research center (RESTORE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Embryology and genetics of human malformation, CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg, Tel Aviv University (TAU), Emedgene Technologies [Tel Aviv], Murdoch Children's Research Institute (MCRI), Universitaetsklinikum Hamburg-Eppendorf = University Medical Center Hamburg-Eppendorf [Hamburg] (UKE), Kasturba Medical College, Manipal, Massachusetts Institute of Technology (MIT), University College of London [London] (UCL), Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen, St George's, University of London, University of Würzburg = Universität Würzburg, Fondation Princesse Grace, Fondation Maladies Rares, Harbig Family Foundation, Royal Children's Hospital Foundation, University of Tubingen (2545-1-0), Federal Ministry of Education and Research (01DQ17003 to K.K.), Indian Council of Medical Research (file no. 5/7/1508/2016 to K.M.G), National Human Genome Research Institute, the National Eye Institute, and the National Heart, Lung, and Blood Institute grant UM1 HG008900, National Human Genome Research Institute grant R01 HG009141, Victorian Government's Operational Infrastructure Support Program, ANR-10-IAHU-0001,Imagine,Institut Hospitalo-Universitaire Imagine(2010), ANR-18-IAHU-0001,FOReSIGHT,Enabling Vision Restoration(2018), European Project: 661527,H2020,H2020-MSCA-IF-2014,NMJALS(2015), European Project: 339407,EC:FP7:ERC,ERC-2013-ADG,IMMUNOBIOTA(2014), Service de génétique [Angers], Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Autophagie infection et immunité - Autophagy Infection Immunity (APY), Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique et Biologie du Développement, Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Embryology and genetics of human malformation (Equipe Inserm U1163), SEGUIN, Nathalie, Instituts Hospitalo-Universitaires - Institut Hospitalo-Universitaire Imagine - - Imagine2010 - ANR-10-IAHU-0001 - IAHU - VALID, Enabling Vision Restoration - - FOReSIGHT2018 - ANR-18-IAHU-0001 - IAHU - VALID, In vivo analysis of neuromuscular junction stability in zebrafish models of amyotrophic lateral sclerosis - NMJALS - - H20202015-11-16 - 2017-11-15 - 661527 - VALID, Host-microbiota interactions across the gut immune system:lessons from early onset inflammatory bowel diseases and from gnotobiotic mice - IMMUNOBIOTA - - EC:FP7:ERC2014-03-01 - 2019-02-28 - 339407 - VALID, École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
Předmět:
Male
Connective Tissue Disorder
Loss of Heterozygosity
[SDV.GEN] Life Sciences [q-bio]/Genetics
medicine.disease_cause
IPO8
TGF-β signaling
Pathogenesis
0302 clinical medicine
Loss of Function Mutation
Transforming Growth Factor beta
connective tissue disorder
Child
Connective Tissue Diseases
Zebrafish
Genetics (clinical)
Karyopherin
chemistry.chemical_classification
[SDV.MP.VIR] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology
Immunity
Cellular
0303 health sciences
[SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Middle Aged
beta Karyopherins
Pedigree
arterial dilatation
Cell biology
[SDV.MHEP.CSC] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system
Phenotype
medicine.anatomical_structure
Cardiovascular Diseases
[SDV.MP.VIR]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology
Female
Bone Diseases
Signal Transduction
Adult
Adolescent
Connective tissue
Biology
Importin 8
Young Adult
03 medical and health sciences
[SDV.IMM.VAC] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Vaccinology
[SDV.MHEP.CSC]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system
Report
Genetics
medicine
Animals
Humans
030304 developmental biology
[SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics
Infant
Immune dysregulation
Loeys-Dietz syndrome
biology.organism_classification
joint hyperlaxity
chemistry
[SDV.IMM.VAC]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Vaccinology
030217 neurology & neurosurgery
[SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Transforming growth factor
Zdroj: American Journal of Human Genetics
American Journal of Human Genetics, 2021, 108 (6), pp.1126-1137. ⟨10.1016/j.ajhg.2021.04.020⟩
American Journal of Human Genetics, Elsevier (Cell Press), 2021, 108 (6), pp.1126-1137. ⟨10.1016/j.ajhg.2021.04.020⟩
ISSN: 0002-9297
1537-6605
DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.04.020⟩
Popis: International audience; Dysregulated transforming growth factor TGF-beta signaling underlies the pathogenesis of genetic disorders affecting the connective tissue such as Loeys-Dietz syndrome. Here, we report 12 individuals with bi-allelic loss-of-function variants in IPO8 who presented with a syndromic association characterized by cardio-vascular anomalies, joint hyperlaxity, and various degree of dysmorphic features and developmental delay as well as immune dysregulation; the individuals were from nine unrelated families. Importin 8 belongs to the karyopherin family of nuclear transport receptors and was previously shown to mediate TGF-beta-dependent SMADs trafficking to the nucleus in vitro. The important in vivo role of IPO8 in pSMAD nuclear translocation was demonstrated by CRISPR/Cas9-mediated inactivation in zebrafish. Consistent with IPO8's role in BMP/TGF-beta signaling, ipo8(-/-) zebrafish presented mild to severe dorso-ventral patterning defects during early embryonic development. Moreover, ipo8(-/-) zebrafish displayed severe cardiovascular and skeletal defects that mirrored the human phenotype. Our work thus provides evidence that IPO8 plays a critical and non-redundant role in TGF-beta signaling during development and reinforces the existing link between TGF-beta signaling and connective tissue defects.
Databáze: OpenAIRE
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