Bioactive compounds of Neurolaena lobata inhibit the translocated NPM/ALK gene
| Autor: | Kiss, Izabella |
|---|---|
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2014 |
| DOI: | 10.25365/thesis.34355 |
| Popis: | Das onkogene Chimärprodukt NPM/ALK, das durch die chromosomale t(2;5)(p23;q35) Translokation zustande kommt, treibt die Proliferation von anaplastischen groß-zelligen Lymphomen (ALCL) voran und sichert deren Überleben. Auf der Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten für NPM/ALK positive ALCL wurde gezeigt, dass der Dichlormethanextrakt (DME) der traditionellen Heilpflanze Neurolaena lobata die NPM/ALK Expression inhibiert. Aufgrund dieser Erkenntnis wurden aktive Bestandteile des Extraktes, die in Furanoheliangolide und Germacranolide Sesquiterpene Lactone gegliedert wurden, isoliert. Die Gruppe der Furanoheliangolide, bestehend aus Neurolenin A, B, C, D und Lobatin A und die der Germacranolide unterteilt in LobatinB, 8β-isovaleryloxy-9α-hydroxy-calyculatolide (OH-CAL), und 8β-isovaleryloxy-9α-acetoxy-calyculatolide (OAc-CAL) wurden auf ihre anti-neoplastischen Eigenschaften in NPM/ALK positive ALCL und in Leukämie Zelllinien getestet und Proliferations-, FACS-, Western Blot- und qPCR-Analysen, sowie CellTiter Blue-, und Apoptose- Assays unterzogen. Dabei, erwiesen sich die Lactone, Lobatin B und Neurolenin B als sehr wirksame Substanzen gegen ALCL, wobei normale mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) unbeeinträchtigt blieben. Lobatin B und Neurolenin B unterdrücken die Expression von NPM/ALK, JunB und infolgedessen auch PDGF-Rβ in ALCL Zelllinien. Außerdem führt eine solche Behandlung mit Lobatin B oder Neurolenin B zu einer Inhibierung des ALCL-Wachstums durch Arretieren der Zellen in der G2/M Phase und in Folge wird Apoptose ausgelöst. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Lobatin B und Neurolenin B in Erwägung gezogen werden könnten, um neue Therapien gegen ALCL zu entwickeln. The oncogenic NPM/ALK chimera generated by the t(2;5)(p23;q35) chromosomal translocation promotes the proliferation and the survival of ALCLs (anaplastic large cell lymphomas). In search of a novel therapy for NPM/ALK positive ALCL the dichloromethane extract (DME) of the traditional healing plant Neurolaena lobata was shown to inhibit the NPM/ALK expression. In this regard, active constituents of the extract grouped in furanoheliangolides and germacranolides sesquiterpene lactones were isolated. The group of furanoheliangolides consisting of the compounds Neurolenin A, B, C, D and Lobatin A and germacranolides subdivided in LobatinB, 8β-isovaleryloxy-9α-hydroxy-calyculatolide (OH-CAL), and 8β-isovaleryloxy-9α-acetoxy-calyculatolide (OAc-CAL) were tested for their anti-neoplastic properties in NPM/ALK positive ALCL and in leukaemia (HL-60) cell lines. Proliferation-, Cell-Titer Blue-, Apoptosis- assays as well as FACS-, Western blot- and q-PCR-analyses were conducted with sesquiterpene lactones treated cancer and normal (PBMCs) cells. Thereby, Lobatin B and Neurolenin B emerged as very active constituents against ALCL cells. Lobatin B and Neurolenin B suppressed the expression of NPM/ALK, JunB and consequently PDGF-Rβ, arrested cells in G2/M phase resulting in ALCLs growth inhibition and induced apoptosis. Both compounds target malignant cells and thus, also HL-60 cell proliferation and mitochondrial activity were inhibited, whereas normal PBMCs were spared. In conclusion, sesquiterpene lactones, especially Lobatin B and Neurolenin B may be considered for new therapeutic approaches for ALCLs. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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