Interactions of the immune system with microbiota in the healthy state and disease

Autor: Semin, Iaroslav
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2023
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DOI: 10.14279/depositonce-17937
Popis: The gut microbiota plays a crucial role in human development and homeostasis, but its dysregulation is associated with the development of various diseases, including autoimmune manifestations such as inflammatory bowel diseases (IBD) and rheumatoid arthritis. Excessive use of antibiotics and highly processed foods can disrupt the microbiota, leading to metabolic changes and the development of metabolic disorders. Thus, investigating how antibiotics affect the clinical outcome of pathological conditions is crucial. In order to investigate the impact of antibiotic-induced changes in the microbiota on host immunity in disease, we developed a mouse colitis model using chemical disruption of the epithelium after antibiotic treatment. We found that depletion of the microbiota, whether with an antibiotic cocktail or a single broad-spectrum antibiotic vancomycin, resulted in worsened intestinal inflammation, as evidenced by an increase in systemic and local production of pro-inflammatory cytokines and a decrease in granulocyte numbers in colonic tissue during acute DSS colitis. Moreover, we observed extra-intestinal dissemination of vancomycin-resistant gram-negative bacteria and erythrocytopenia. Further experiments with TLR4KO mice and TNF-α ablation demonstrated the critical role of the TLR4KO - TNF-α axis in the development and progression of DSS colitis in mice with vancomycin pre-treatment. These findings suggest the potential for targeted interventions aimed at these pathways as novel therapeutic strategies for the treatment of this condition. Although several studies have investigated the interaction between the gut microbiota and the host immune system in disease, the interaction between the microbiota and the immune system in health is still unknown. To address this, we developed an antibiotic-dependent colonization model of the mouse gut using the modified E. coli strain MG1655. We found that MG1655 can colonize the mouse intestine for an extended period and is captured by antigen-presenting cells. However, after three weeks of colonization, we did not detect any immune cell activation. Nevertheless, we observed an IgA response to colonized E. coli MG1655 within the intestine of wild-type mice. Through experiments with mIgA injections to colonized RAG1 KO mice, we also corroborated that mIgA can elicit various effects on MG1655 fitness inside the mouse intestine during colonization. Moreover, we developed a sorting protocol for MG1655 from fecal microbiota for further analysis of the commensal molecular response to colonization. Finally, we studied how modulation of microbiota with microbiota-specific monoclonal IgA or probiotics can influence the interactions of the host with the microbiota. We applied mIgA (h7B10) which recognizes E. coli to a DSS colitis model and showed that it can ameliorate DSS colitis pathology caused by dissemination of vancomycin-resistant E. coli. To study how probiotics can affect host-microbiota mutualism, we applied Streptococcus salivarius K12 (BLIS K12, NovizinImmun) to human donors and measured salivary specific IgA and IgG antibodies to BLIS K12 before and after probiotic supplementation. However, we did not observe any changes in the secreted antibody responses. Further sequencing of the oral microbial community revealed the inability of BLIS K12 to colonize the oral cavity. Thus, we concluded that adding BLIS K12 to the oral microbiota cannot induce an immune response in a healthy state, and the local microbial community is resistant to colonization during homeostasis. Therefore, it is important to understand that host microbiota interaction is essential for human health and disruptions of these connections caused by antibiotics and highly processed foods can lead to metabolic disorders and disease. Studies have shown that microbiota-specific monoclonal IgA or probiotics can improve host-microbiota mutualism and alleviate dysbiosis-related pathology. However, these interactions in a healthy state and disease are not fully understood, and further research is needed to understand how modulation of the microbiota can prevent or treat dysbiosis-related diseases.
Die Darmmikrobiota spielt eine entscheidende Rolle bei der menschlichen Entwicklung und Homöostase. Ihre Dysregulation steht jedoch im Zusammenhang mit der Entstehung verschiedener Krankheiten, einschließlich autoimmuner Manifestationen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und rheumatoider Arthritis. Der übermäßige Einsatz von Antibiotika und hochverarbeiteten Lebensmitteln kann die Mikrobiota stören, was zu Stoffwechselveränderungen und der Entwicklung von Stoffwechselerkrankungen führen kann. Daher ist es entscheidend, zu untersuchen, wie sich Antibiotika auf den klinischen Verlauf pathologischer Zustände auswirken. Um den Einfluss antibiotikainduzierter Veränderungen in der Mikrobiota auf die Immunabwehr des Wirts bei Krankheiten zu untersuchen, entwickelten wir ein Mausmodell für Kolitis, bei dem nach antibiotischer Behandlung eine chemische Schädigung des Epithels auftrat. Wir stellten fest, dass eine Depletion der Mikrobiota, sei es durch eine Antibiotikakombination oder ein einzelnes Breitspektrumantibiotikum Vancomycin, zu einer Verschlechterung der Darmentzündung führte. Dies zeigte sich durch eine Zunahme der systemischen und lokalen Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie einer Abnahme der Granulozytenzahl im kolorektalen Gewebe während akuter DSS-Kolitis. Darüber hinaus beobachteten wir eine extraintestinale Verbreitung von vancomycinresistenten gramnegativen Bakterien und eine Erythrozytopenie. Weitere Experimente mit TLR4KO-Mäusen und TNF-α-Ablation zeigten die entscheidende Rolle der TLR4KO-TNF-α-Achse bei der Entwicklung und Progression von DSS-Kolitis bei Mäusen mit vorheriger Vancomycin-Behandlung. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass gezielte Interventionen zur Beeinflussung dieser Signalwege neue therapeutische Strategien zur Behandlung dieser Erkrankung darstellen könnten. Obwohl bereits mehrere Studien die Interaktion zwischen der Darmmikrobiota und dem Immunsystem des Wirts bei Krankheiten untersucht haben, ist die Wechselwirkung zwischen Mikrobiota und Immunsystem im gesunden Zustand noch unbekannt. Um dies zu untersuchen, entwickelten wir ein Antibiotikum-abhängiges Besiedlungsmodell des Mausdarms unter Verwendung des modifizierten E. coli-Stamms MG1655. Wir stellten fest, dass MG1655 sich über einen längeren Zeitraum im Mausdarm ansiedeln kann und von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen wird. Nach drei Wochen der Besiedlung konnten wir jedoch keine Aktivierung von Immunzellen feststellen. Dennoch beobachteten wir eine IgA-Reaktion auf kolonisierte E. coli MG1655 im Darm von Wildtyp-Mäusen. Durch Experimente mit mIgA-Injektionen bei kolonisierten RAG1 KO-Mäusen konnten wir zudem bestätigen, dass mIgA verschiedene Auswirkungen auf die Fitness von MG1655
Databáze: OpenAIRE
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