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Phase I Clinical Trials estimate a Maximum Tolerated Dose(MTD). In this paper, an MTD estimationmethod applied stopping rule is proposed for Phase I Clinical Trials. The suggested MTD estimation methodis compared to the Continual Reassessment Method(CRM) method using a Monte Carlo simulation study.Keywords: Phase I clinical trial, maximum tolerated dose, stopping rule. 1. 서론 임상시험(Clinical Trial)이란 의약품을개발 및 시판하기에 앞서그 물질의안정성과 치료효용성을증명할 목적으로 해당 약물의체내분포, 대사 및 배설, 약리효과와 임상적 효과를 확인하고 부작용 등을알아보기 위해 사람을대상으로 실시하는 시험을말한다. 임상시험의첫 단계인제 1상 임상시험은사람을대상으로 처음실시하며, 신약후보물질의안전성을평가하고 약물동력학(pharmacokinetics) 및약력학(pharmacodynamics)을연구하기 위해 환자들을대상으로 독성및 부작용 등반응을관찰하는단계이다. 제 1상 임상시험의목적은피험자가 견딜 수 있는 최대의용량인최대허용용량(MaximumTolerated Dose; MTD)을결정하는 것이며 적은수의피험자를 통해 MTD를 정확히 결정해야 한다.최대허용용량의결정은목표로 정한 독성반응율을초과하지 않는 복용량의추정이며 (Chevret, 1993),사람에게 허용할 수 있는 독성수준에서최대 효능을가진 용량 범위의추정 (O’Quigley와 Chevret,1991)이다. 여기서MTD는 독성이나타나지 않는 용량 범위중에서최대 복용량을뜻하거나, 또는독성반응이나타나는 용량 범위중에서최소복용량을뜻하고 (Korn 등, 1994; Goodman, 1995) 구체적으로는 용량에 따른 독성반응율을표현한 백분위수에서대략 33분위수를 MTD로 정하고 있다(Storer, 1989).기존의MTD를 결정하는 추정방법은Dixon과 Mood (1948)에 의해 제안된DM방법이있다. 이방법은피험자1명의독성반응에 의해 실험이진행되므로 계획이단순하고 실험 전에 피험자수를 결정하는것으로 실험 전에 준비가 끝나지만 목표독성확률에 해당하는 MTD를 정확하게 제시하지 못하거나 일부피험자는 치료효과가 없는 낮은용량수준에 할당되고 있는 문제점이있다.멈춤규칙에 의한 MTD 추정법은Korn 등(1994)이제안한 표준방법(Standard Method; SM)이있다. 표준방법에는 SM3와 SM6 계획이있는데 이표준방법들은33% 독성반응율에 해당하는 MTD를 |
