| Autor: |
Heike K. Wentsch, Daniel Dauch, Mike Bührmann, Melanie Henning, Nicole Willemsen-Seegers, Stefan Laufer, Lars Zender, Rogier C. Buijsman, Svenja C. Mayer-Wrangowski, Guido J.R. Zaman, Niklas M. Walter, Daniel Rauh |
| Rok vydání: |
2017 |
| Předmět: |
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| Zdroj: |
Angewandte Chemie. 129:5448-5453 |
| ISSN: |
0044-8249 |
| DOI: |
10.1002/ange.201701185 |
| Popis: |
Vor kurzem wurde mit Skepinone-L ein p38α-MAP-Kinase-Inhibitor mit hoher Potenz und ausgezeichneter Selektivitat in vitro und in vivo beschrieben. Der Bindemodus dieser Substanzklasse entspricht allerdings dem eines ATP-kompetitiven Typ-I-Inhibitors mit kurzer Verweildauer am Enzym. Nun wurde Skepinone-L zu den ersten Typ-I1/2 -Inhibitoren der p38α-MAP-Kinase weiterentwickelt. Typ-I1/2 -Inhibitoren storen den Aufbau der R-Spine, induzieren einen Glycin-Flip und besetzen beide hydrophobe Bindetaschen, die hydrophobe Region I und II. Dieses Konzept fuhrte zu Inhibitoren mit verlangerter Verweildauer am Enzym, die sowohl die aktive als auch die inaktive Kinase binden. Des Weiteren kennzeichnet sie eine herausragende Selektivitat gegenuber anderen Kinasen sowie eine ausgezeichnete Wirkung am isolierten Enzym. Daruber hinaus reicht ihre Hemmwirkung in einem humanen Vollblut-Assay bis tief in den nanomolaren Bereich. Dieser neue Bindemodus konnte rontgenkristallographisch belegt werden. |
| Databáze: |
OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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