| Autor: |
Marie Dutreix, Françoise Degoul, Elisabeth Miot-Noirault, F. Mishellany, M. D’Incan, Isabelle Ranchon-Cole, Jean-Michel Chezal, Claire Viallard, Sophie Besse, Zied Boudhraa, Florent Cachin |
| Rok vydání: |
2014 |
| Předmět: |
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| Zdroj: |
Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 141:S85-S86 |
| ISSN: |
0151-9638 |
| DOI: |
10.1016/j.annder.2014.04.140 |
| Popis: |
Le melanome cutane est le cancer de la peau le plus agressif et malgre d’importants progres dans sa prise en charge therapeutique, la recherche de nouvelles strategies se poursuit pour les patients non eligibles a la chimiotherapie ciblee ou non repondeurs aux therapies actuelles. Le laboratoire UMR990 travaille sur une strategie de radiotherapie interne vectorisee (RIV) utilisant des ligands ciblant specifiquement et durablement la melanine. Parmi ceux-ci la molecule ICF01012 couplee a l’iode 131 induit une inhibition significative de la croissance tumorale de tumeurs murines et de xenogreffes humaines pigmentees, associee a un allongement de la mediane de survie des animaux. Les objectifs de la these ont eu pour but i) de realiser des etudes de dosimetrie dans un modele de melanome humain ii) d’approfondir les mecanismes de reponse a la RIV dans les modeles murins et humains iii) de potentialiser l’effet de cette strategie par la co-injection de molecules radiosensibilisantes. L’etude dosimetrique realisee sur le modele de xenogreffe SK-Mel 3 montre ainsi que la croissance de ces tumeurs, qui possedent environ 3 fois moins de melanines que les tumeurs B16, est controlee de facon significative par 3 injections successives de 25 MBq. Ceci conforte l’idee d’approche theranostique avec la necessite de caracteriser les lesions d’un patient par imagerie en termes de cibles disponibles pour adapter le traitement. Nous montrons que dans les tumeurs SK-Mel 3, l’augmentation de la quantite de melanines chez les animaux traites avec [131I]ICF01012 est similaire pour la pheo et l’eumelanine. De facon interessante dans le modele B16Bl6, le traitement avec [131I]ICF01012 reduit le nombre de metastases spontanees ou de colonies pulmonaires. Ce traitement est donc performant sur les petites tumeurs ou les cellules circulantes. Les mecanismes associes a la RIV sont superposables avec ceux induits par des irradiations externes a savoir cassures de l’ADN et arret de cycle. Les alterations moleculaires sont cependant differentes en fonction du statut du gene p53 des cellules tumorales. Le traitement avec [131I]ICF01012 induit un controle tumoral limite dans le temps, l’utilisation de radiosensibilisants est donc d’interet. Le coDbait est une petite molecule d’ADN qui mime une cassure double-brin d’ADN et sert ainsi de leurre pour les enzymes de reparation. Les modeles B16Bl6 et SK-Mel 3 ont ete traites par [131I]ICF01012 associe a des injections intratumorales de coDbait. Les resultats obtenus sur la croissance tumorale et la survie des animaux montrent que l’association des deux molecules est synergique dans le modele SK-Mel 3 a croissance lente et additive dans le modele B16Bl6. Nous avons ainsi montre la possibilite d’augmenter les effets de la RIV dans les modeles precliniques par la destabilisation des processus de reparation. Des travaux preliminaires montrent egalement un effet positif des nanoparticules de gadolinium sur l’efficacite d’[131I]ICF01012 dans le modele B16Bl6. Les mecanismes mis en jeu restent a etre definis. En conclusion, nos travaux montrent que la molecule [131I]ICF01012 constitue une therapie alternative aux traitements conventionnels pour le melanome metastatique pigmente. [131I]ICF01012 est en cours de transfert clinique chez l’homme. |
| Databáze: |
OpenAIRE |
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