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Introduction La maladie de Behcet (MB) est une affection inflammatoire et systemique chronique evoluant par poussees. Elle est caracterisee par l’atteinte de plusieurs organes dont les muqueuses (aphtes) et la peau (pseudo-folliculites). La physiopathologie de la MB est en grande partie inconnue. Le role de l’immunite innee semble preponderant avec notamment une activation des polynucleaires neutrophiles. La voie NF-κB, engagee des le contact d’un ligand sur le recepteur 1 du facteur de necrose tumorale (TNFR1), joue un role critique dans l’engagement du processus inflammatoire car elle produit des cytokines majeures comme l’interleukine 1 (IL-1), l’IL-6 et le facteur de necrose tumorale α (TNF- α). Sa regulation negative est essentielle a l’arret du processus inflammatoire et depend du niveau d’ubiquitination des proteines associees au TNFR1 et d’autres composes intermediaires. A20 et OTULINE sont des proteines qui modifient cette ubiquitination et leur defaut resulte en une activation de la voie NF-κB avec production excessive de cytokines proinflammatoires. L’haploinsuffisance de A20 partage avec la maladie de Behcet l’aphtose bipolaire et l’uveite, mais elle s’en distingue par sa transmission dominante, un debut des symptomes plus precoce, et une atteinte digestive severe au premier plan. Des lymphocytes T CD8+ (LT CD8 + ) secretant de l’interferon-γ (IFN-γ) et du TNF-α. ainsi que des mediateurs de cytotoxicite ont ete retrouve dans le sang peripherique et l’humeur aqueuse des patients atteints de MB, indiquant qu’ils pourraient ainsi participer a la physiopathologie de la MB. La phosphodiesterase 4 (PDE4) une enzyme du systeme immunitaire qui, en degradant l’adenosine monophosphate cyclique (AMPc), augmente la secretion de mediateurs de l’inflammation. Sachant que l’AMPc induit l’inhibition de la voie NF-κB, sa degradation entraine une augmentation de cette importante voie de l’inflammation. L’Apremilast est une molecule administree oralement qui inhibe la PDE4. Bien que ses mecanismes d’action precis ne soient pas connus dans la MB, l’Apremilast s’est revele efficace dans le traitement des manifestations cutaneo-articulaires de la MB. Resultats Methodes et resultats: Trente-cinq patients atteints de MB et 34 temoins apparies sur l’âge et le sexe ont ete inclus. L’analyse du transcriptome des LT CD8+ a permis de montrer qu’il existait un enrichissement des voies de signalisation NF-κB, de l’immunite innee et de l’inflammation dans les LT CD8+ de patients compares aux temoins. Nous avons confirme par cytometrie en flux la surexpression de pNF-κB dans les LT CD8+ de patients (4,4 ± 0,9 vs. 1,8 ± 0,2 en MFI, p = 0,001). L’analyse transcriptomique de LT CD8+ a egalement montre un enrichissement des isoformes de PDE4 (A, B, C et D) chez les patients atteints de MB par rapport aux temoins. L’analyse en immunohistochimique a confirme cette surexpression de PDE4 dans les lesions cutanees de patients. Nous avons ensuite evalue l’effet in vitro par cytometrie en flux du Roflumilast (un inhibiteur de PDE4) sur les LT CD8+ de patients et de temoins. Les LT CD8+ de patients exprimaient davantage de marqueurs d’activation de surface (CD11c, CD11b, CD25 et CD69), intracellulaires (IFN-γ et TNF-α), de cytotoxicite (Perforine et Granzyme B) et de proliferation par rapport aux LT CD8+ de temoins. Le traitement par Roflumilast abrogeait specifiquement l’expression de ces differents marqueurs d’activation et de fonctionnalite. Enfin nous avons confirme ces resultats in vivo. Les LT CD8+ de 10 patients traites par Apremilast (30 mg 2 fois par jour) ont ete analyse avant et apres 12 semaines de traitement. Les marqueurs d’activation de surface (CD11c, CD11b, CD25 et CD69), intracellulaires (IFN-γ, TNF-a), de cytotoxicite (Perforine et Granzyme B) et de proliferation diminuaient significativement apres 12 semaines de traitement. Conclusion Nous avons mis en evidence in vitro et in vivo l’implication de la voie NF-κB dans l’activation des LT CD8+ de patients atteints de MB. Nous avons egalement pu montrer qu’elle etait, au moins en partie, mediee par PDE4 et qu’elle etait pharmacologiquement reversible. |
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