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Introduction Le « Peeling Skin Disease » (PSD, OMIM 270300) est une ichtyose inflammatoire generalisee caracterisee par une importante desquamation, de l’eczema et un prurit. Aucune therapie efficace n’est a ce jour disponible. Cette maladie autosomique recessive est causee par des mutations du gene Corneodesmosine ( CDSN ) qui code une proteine adhesive specifique de l’epiderme. Le role essentiel de la CDSN dans la cohesion du stratum corneum (SC) a ete demontre chez la souris par le phenotype letal du modele constitutif KO CDSN . Chez les patients PSD, les consequences des mutations CDSN sont encore mal connues. L’absence de CDSN entraine un decollement du SC et conduit a une rupture de la barriere epidermique. Ce defaut engendre des mecanismes physiopathologiques complexes non elucides qui aboutissent a l’apparition des anomalies cliniques retrouvees chez les patients. Notre objectif est de mieux comprendre ces mecanismes. Materiel et methodes Nous avons developpe un modele inductible de souris KO CDSN. L’excision locale du gene CDSN est induite dans l’epiderme de souris adultes par application topique d’hydroxytamoxifene sur les oreilles. Le phenotype epidermique a ete analyse au niveau macroscopique, histologique et fonctionnel. Pour mieux comprendre les mecanismes moleculaires sous-jacents, une analyse globale du transcriptome cutane a ete realisee par puces a ADN. Resultats A l’instar du PSD, l’absence de CDSN affecte la permeabilite epidermique et provoque des dysfonctionnements impliques dans l’inflammation. Nous avons identifie une quarantaine de genes fortement surexprimes chez les souris KO CDSN en comparaison aux souris temoins. Parmi ceux-ci, on retrouve des genes tardifs de la differenciation epidermique, mais aussi des genes codant des peptides antibacteriens et des inhibiteurs de proteases. L’analyse a egalement mis en lumiere la surexpression de genes codant des cytokines inflammatoires et certaines proteases, pour lesquelles on ne soupconnait pas qu’elles puissent etre deregulees au cours du PSD. Ces resultats ont ete confirmes au niveau transcriptionnel par RT-PCR quantitative. La validation au niveau proteique est en cours. Discussion Dans notre modele, les inhibiteurs de proteases et peptides antibacteriens semblent impliques, comme les genes tardifs de la differentiation epidermique, dans des mecanismes compensatoires en reponse au trouble de la permeabilite epidermique. D’autres acteurs moleculaires, comme les proteases et cytokines identifiees par l’analyse transcriptomique, pourraient contribuer a la desquamation anormale et a l’inflammation. Ces evenements, observes chez les souris KO CDSN , devront cependant etre confirmes chez les patients PSD. Conclusion Ces travaux contribueront a mieux comprendre la physiopathologie du PSD et a identifier des cibles therapeutiques potentielles. |
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