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Fundamento y objetivo Existen evidencias de que la inhibicion conjunta de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) y de la hidroximetil glutaril- CoA (HMG-CoA) reductasa produce un efecto antiaterosclerotico directo de forma sinergica en la pared vascular. El objetivo de este estudio ha sido determinar el efecto de un nuevo inhibidor de la ACAT (avasimibe), solo o en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina), sobre la acumulacion de esteres de colesterol en un modelo in vitro de macrofagos humanos Metodos Los macrofagos THP-1 se incubaron de dos formas: a) simultaneamente con LDL acetiladas y el(los) farmaco(s) en presencia y en ausencia de HDL durante 48 h, o b) en una primera fase con LDL acetiladas, para permitir la carga lipidica, seguido de una incubacion con el farmaco en presencia de HDL durante otras 48 h (incubacion secuencial). A partir del lisado celular se extrajeron los lipidos y se determinaron los contenidos de colesterol libre y total por cromatografia de gases. El contenido en esteres de colesterol se calculo por diferencia entre el colesterol total y el libre. La viabilidad celular se determino por el metodo de MTT Resultados En macrofagos incubados simultaneamente con LDL acetiladas, avasimibe (0,01-0,5 µM) produjo una disminucion dependiente de la concentracion del contenido de colesterol esterificado, que no fue acompanada de un incremento en el colesterol libre intracelular. La adicion de atorvastatina 5 µM potencio alrededor de 2 veces la capacidad de avasimibe 0,5 µM de reducir la masa de colesterol esterificado, efecto que fue revertido por la adicion de mevalonato 200 µM o geranil-geraniol 10 µM Conclusiones En funcion de estos datos, se propone que el sinergismo entre inhibidores de la ACAT y de la HMG-CoA reductasa descrito en algunos estudios in vivo se podria explicar por un efecto aditivo directo de los dos farmacos en la reduccion del contenido lipidico de los macrofagos presentes en el area de lesion ateromatosa |
