Development of synthetic concepts for C1-homologative events and activation of molecular rearrangements

Autor: Senatore, Raffaele
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
DOI: 10.25365/thesis.70147
Popis: Der Transfer eines reaktiven CH2X-Fragments in ein Elektrophil gestattet die Einführung einer Methylen-Einheit und damit eine genau definierte Funktionalisierung in einem einzigen Syntheseschritt. Die dadurch neu formierte C-Funktionalität kann als Ausgangspunkt für weitere Syntheseschritte hin zu komplexeren molekularen Strukturen dienen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wird sowohl die Herstellung als auch das synthetische Potential von alpha-substituierten Organolithium-Reagentien vom Typ LiCH2X (mit X = Halogen, CN, OR, SR, SeR) hinsichtlich Reaktionen mit elektrophilen Substraten wie Weinreb-Amiden, Iminen und Isothiocyanaten beschrieben. Weiters werden sequentielle Homologisierungen an Heterocumulenverbindungen im Verlauf einer einzigen synthetischen Operation beschrieben. Die Demonstration des großen synthetischen Potentials von Fluorjodmethan als elektrophiles Monofluormethylierungsreagenz für Heteroatom-zentrierte Nukleophile stellt einen weiteren, wichtigen Teil der vorliegenden Arbeit dar. Die vorgestellten Synthesen zur Ausbildung von C-C bzw. C-Heteroatom Bindungen erscheinen zwar konzeptuell einfach, stellen jedoch aufgrund der Instabilität der eingesetzten organometallischen Spezies hohe Anforderung hinsichtlich der Kontrolle der jeweiligen Reaktionsbedingungen. Daher bilden Untersuchungen zum ‚Feintuning‘ der Reaktionen und zur Erlangung vollständiger Chemokontrolle einen wichtigen Punkt der vorliegenden Untersuchungen, ebenso wie solche zum tieferen Verständnis jener Mechanismen, welche der Bildung bzw. dem Zerfall der relevanten Organometall-Reagentien zugrunde liegen. Die exzellente Chemo- und Enantioselektivität, die milden Reaktionsbedingungen und kurzen Reaktionszeiten machen die vorgestellten Reaktionen zu nützlichen Werkzeugen in der organischen Synthese. Die Weiterentwicklung dieser hocheffizienten Methoden stellt einen wertvollen Beitrag für einen schnellen Zugang zu Strukturen von pharmazeutisch-chemischen Interesse dar.
The transfer of a reactive nucleophilic CH2X unit into an electrophile enables the introduction of a methylene fragment featuring a precise degree of functionalization through a single synthetic operation. The substituted carbon-centered functionality, installed within a starting molecular array through the introduction of a methylene unit into a preformed bond, is susceptible to further manipulation to access a more complex molecular architecture at a later stage. Within this thesis we disclose the preparation and the synthetic exploitation of alpha-substituted organolithium reagents of type LiCH2X (X = halogen, CN, OR, SR, SeR) towards electrophilic platforms such as Weinreb amides, imines and isothiocyanates, to install directly a methylene moiety presenting the desired degree of substitution on the recipient substrate. We also describe sequential homologation events taking place in one synthetic operation allowing a consecutive methylene insertion into a starting heterocumulene-type compound. Additionally, we demonstrate the versatility of fluoroiodomethane as an electrophilic monofluoromethylating agent for heteroatom-centered nucleophiles. The instability of metallated alpha-organometallic species often poses serious questions on the practicability of using this conceptually intuitive and simple approach to form C-C and C-heteroatom bonds. The preparation of these unstable species requires carefully controlled techniques and by the proper management and tuning of the reaction conditions chemocontrolled strategies can be designed. The understanding of the mechanism ruling the formation and the decomposition of these organometallic reagents, contributes to expand their versatile synthetic potential. The excellent chemoselectivity and enantioselectivity, the mild reaction conditions, and the short reaction times featured by procedures involving these organometallic species, make them powerful reagents in organic synthesis. The development of this highly efficient methods should increasingly become a crucial tool in modern synthetic chemistry for rapidly accessing structures of pharmaceutical interest.
Databáze: OpenAIRE
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