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El citocromo c catalizo la oxidacion de las fenotiazinas (FTZ) en presencia de peroxido de hidrogeno. La formacion del radical cationico de promazina (PZ+.) se demostro por espectrofo-tometria y por su conversion a promazina sulfoxido La dihidrolipoamida deshidrogenasa (LADH) del Trypanosoma cruzi es inhibida irreversiblemente por el sistema citocromo c/H2O2 complementado con fenotiazinas. La inactivacion de la LADH del parasito varia segun la estructura de las FTZ, el tiempo de incubacion del sistema pro-oxidante con la LADH, y la presencia de un antioxidante supresor de radicales FTZ+. Entre las 12 FTZ ensayadas, la promazina (PZ), tioridazina (TRDZ) y trimeprazina (TMPZ) fueron las mas efectivas produciendo inactivaciones de 82%,76% y 72%, respecti-vamente, a los 90 min de incubacion. El efecto de PZ (con grupo alquilamino en la posicion N 10) disminuyo por modificacion de su estructura en la posicion 2 (efecto inactivante de PZ > cloropromazina (CPZ) > propionilpromazina (PPZ) > trifluopromazina (TFPZ) o en la posicion 10 ( efecto inactivante de PZ > TMPZ > prometazina (PMTZ).El efecto de las FTZ con sustituyente piperidinil en N 10 dependio del grupo de la posicion 2 ( SCH3, en TRDZ de mayor efecto; CN, en propericiazina (PCYZ), la de menor efecto entre las FTZ estudiadas). Parece que la presencia del sustituyente piperazinil en posicion N 10 no tiene funcion importante en el efecto inactivante de las FTZ, el cual dependio de la estructura del grupo en la posicion 2. El efecto de los compuestos con Cl en posicion 2 (CPZ, procloroperazina (PCP), perfenazina (PFZ)) fue mayor que el obtenido con los compuestos CF3 (TFPZ, trifluoroperazina (TFP), flufenazina (FFZ), e independiente de la estructura del sustituyente N 10.El efecto de las FTZ sobre la LADH de T. cruzi depende, por lo menos en parte, de la estabilidad de los radicales FTZ+. generados por la actividad peroxidasa. La LADH T c, en comparacion con la LADH de mamifero, presento mayor sensibilidad al efecto inactivante de los radicales cationicos de varias FTZ estudiadas.Los compuestos tiol (GSH, Cys, NAC, PAM, CPT), Tyr, Trp, NADH, ascorbato y trolox, protegieron a la LADH frente a los radicales PZ+., suprimiendo su reactividad. Se plantea la posible participacion del citocromo c en el mecanismo de la accion tripanocida de las FTZ, mediante la generacion de radicales FTZ+. y consiguiente inactivacion de la LADH o la accion de los radicales libres secundarios y el consumo de metabolitos como resultado de la actividad de los antioxidantes |
