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Introduction Dans le systeme nerveux central, l'induction de la voie tryptophane/kynurenine (TK) induite par les cytokines pro-inflammatoires, est consideree aujourd'hui comme un acteur majeur des maladies neurodegeneratives et psychiatriques. Puisque le diabete de type II (DT2) est aussi associe a une inflammation insulaire (patients DT2, rat GK), nous emettons l'hypothese que les cytokines pro-inflammatoires pourraient egalement induire la voie TK dans les ilots pancreatiques. Materiels et Methodes Nous avons utilise 1/ des ilots de rats GK, et 2/ des ilots de rats normaux (W) exposes in vitro (48 h) a certains facteurs de l'environnement insulaire diabetique tels que cytokines pro-inflammatoires (IFNγ, IL1β), glucolipotoxicite (glucose + palmitate), stress oxydant (H2O2) ou hypercorticosteronemie. L'expression des genes impliques dans le fonctionnement de TK a ete appreciee par qPCR, Western-Blot et immunocytodetection. L'effet aigu de la kynurenine ou de l'acide kynurenique (metabolites de la voie TK) sur la secretion gluco-dependante de l'insuline (SIIG) a ete mesure par perifusion des ilots in vitro. Resultats Dans les ilots GK, nous montrons pour la premiere fois une induction remarquable des genes TK tels que indoleamine2,3-dioxygenase (IDO1), tryptophane2,3-dioxygenase, kynurenine3-monoxygenase (KMO), kynureninase et quinolinate phosphoribosyltransferase (mais pas dans le pancreas exocrine). Ces genes TK ne sont par contre pas/peu exprimes chez les rats GK encore normoglycemiques (prediabetiques), ou dans les ilots W. La proteine KMO est exprimee uniquement dans les cellules glucagon+ chez les ilots W, alors qu'elle est exprimee aussi bien dans les cellules glucagon+ que dans les cellules insuline+ chez les ilots GK. Les protocoles de culture d'ilots W montrent qu'IDO1 et KMO sont actives respectivement par les cytokines pro-inflammatoires et la glucolipotoxicite. Le stress oxydant ou les glucocorticoide sont peu ou pas d'effet sur les genes de la voie TK. Enfin, la kynurenine et l'acide kynurenique potentialisent la SIIG chez les ilots W, et corrigent le deficit de SIIG chez les ilots GK. Conclusions Nos resultats apportent pour la premiere fois, la preuve de concept d'une activation de la voie TK dans les ilots en reponse a l'environnement diabetique. |
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