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Gehirnintrinsische Zytodegeneration triggert eine Umverteilung von Aquaporin 4 mit sekund��rer Immunzellinvasion Als einer der Hauptregulatoren der Wasserhom��ostase im zentralen Nervensystem wird vermutet, dass Aquaporin 4 (AQP4) eine ma��gebliche Rolle an der Ausbildung neuroinflammatorischer L��sionen hat. Nach der Entdeckung von AQP4 als Autoantigen der Neuromyelitis optica (NMO) ist dessen Rolle am Krankheitsgeschehen in den Fokus der Forschung gelangt. Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, Ver��nderungen in der Expression und Verteilung von AQP4 im Kontext von neuroinflammatorischen Tiermodellen, Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und pathologischen Prozessen der NMO zu untersuchen. Weibliche C57/BL6 M��use wurden in 4 Gruppen unterteilt. Die Kontrollgruppe wurde mit normalem Nagetierfutter gef��ttert. In der zweiten Gruppe wurde 5 Wochen lang mit 0,25% Cuprizone (Cup) gef��ttert, um einen neurodegenerativen, metabolischen Schaden zu erzeugen. In der dritten Gruppe wurde ��ber eine Injektion von MOG33-55 Experimentelle Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) induziert, um eine Autoimmunreaktion zu erzeugen. Die vierte Gruppe erhielt beide Behandlungen (Cup-EAE) und wurde somit 3 Wochen mit Cup und 2 Wochen mit Standardfutter gef��ttert, bevor EAE induziert wurde. Immunhistochemische und Immunfluoreszenz-F��rbungen von Gehirngewebe wurden konventionell und mit neuartigen digitalen histologischen Methoden untersucht. Blutserum aus allen Versuchsgruppen wurde mittels ELISA auf AQP4-Autoantik��rper untersucht. Zus��tzlich wurden post mortem Gehirnschnitte verstorbener Patienten mit progessiver MS analysiert. An Vorderhirnl��sionen der Versuchstiere im Cuprizone-Modell fand sich eine generalisierte Expressionssteigerung von AQP4 in der grauen und vor allem wei��en Substanz. Dieser Effekt konnte auch in L��sionen von PP/SP-MS Patienten nachgewiesen werden. In der grauen Substanz zeigte sich zudem eine generalisierte Umverteilung von AQP4. In der unmittelbaren Umgebung inflammatorischer Gef����e im Cup-EAE Modell fand sich ein fokaler Verlust von AQP4. Diese L��sionen zeigten eine ausgepr��gte Zellinfiltration, unter anderem mit neutrophilen Granulozyten. Die Immunzellinfiltration wurde nach l��ngerer vorangehender Cuprizone-Behandlung gr����er. In den Blutsera der Versuchstiere konnte keine humorale Immunantwort in Form von AQP4-IgG nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit legt nahe, dass eine prim��r metabolische Sch��digung des Vorderhirns zu einer generalisierten Expressionssteigerung von AQP4 und einem Verlust der AQP4-Polarisation f��hrt. Es fanden sich Hinweise, dass die Invasion peripherer Immunzellen ins Vorderhirn unabh��ngig vom Auftreten von Autoantik��rpern zu einem fokalen Verlust von AQP4 an postkapill��ren Venolen f��hrt. Zusammengefasst unterst��tzen die Ergebnisse dieser Arbeit die sog. ���inside-out��� Hypothese einer prim��r neurodegenerativen Pathogenese der MS. Es konnte gezeigt werden, dass sich das Cup-EAE Modell neben der Untersuchung pathologischer Aspekte der MS auch zur Untersuchung der seronegativen NMO-spectrum-disorders eignet. Zuk��nftige Studien sollten das Cup-EAE Tiermodell noch tiefergehender charakterisieren und prim��r neurodegenerative Prozesse als vielversprechenden Angriffspunkt neuer MS- und NMO-Therapeutika in den Fokus setzen. |
