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Introduction Grb14 fait partie d’une boucle de retro-controle negatif de la signalisation de l’insuline, inhibant l’activite catalytique du recepteur. Notre objectif est d’etudier chez la souris les consequences sur l’homeostasie du metabolisme glucido-lipidique d’une invalidation aigue de son expression dans le foie. Materiels et methodes L’expression de Grb14 est inhibee dans le foie de souris C57Bl/6 ou db/db par injection d’un adenovirus exprimant un shRNA. Des tests de tolerance au glucose sont realises apres 4 jours, et les animaux sont sacrifies apres 7 jours pour une analyse metabolique et genique des foies. Resultats L’invalidation de Grb14 induit une activation des voies de signalisation de l’insuline, une amelioration de la tolerance au glucose et une augmentation de l’effet de l’insuline sur l’expression des genes de la neoglucogenese, alors que paradoxalement la voie de la lipogenese est inhibee. L’inhibition de Grb14 dans le foie de souris insulinoresistantes obeses et diabetiques induit une amelioration remarquable du profil metabolique, avec la restauration d’une glycemie normale et une diminution de 60 % de la steatose hepatique. L’analyse transcriptomique des foies montre que l’invalidation de Grb14 s’accompagne d’une inhibition de l’expression des genes cibles du recepteur nucleaire LXR, suggerant que l’expression de Grb14 est requise pour permettre son activation. En effet, un gavage avec l’agoniste synthetique de LXR (le T0901317) ne permet pas l’induction de genes de la lipogenese chez les souris invalidees pour Grb14. Conclusion Dans le foie l’insulinoresistance se caracterise par une diminution de l’action de l’insuline sur la production de glucose alors que la voie de la lipogenese est exacerbee : c’est le paradoxe de la selectivite de la resistance a l’insuline hepatique. Nos resultats suggerent que Grb14 est impliquee dans cette selectivite. De plus, le controle par Grb14 de la voie de la lipogenese met en lumiere un nouveau cross-talk entre la signalisation de l’insuline et l’activation de LXR. |
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