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Resume Pendant longtemps, il a ete admis qu’il n’existait pas de seuil en mutagenese : un produit etait ou non mutagene, ce qui signifie que, quelle que soit la dose, il existait toujours un risque puisque, au moins theoriquement, une molecule pouvait reagir avec une base et provoquer ainsi une mutation. Cependant depuis ces dernieres annees, des travaux ont montre que pour certains mecanismes d’action mutagene, il etait possible de demontrer un seuil essentiellement dans le cas de produits ne reagissant pas directement avec l’ADN. Il existe differents types de seuils et le simple seuil statistique apparait comme etant insuffisant en terme d’evaluation du risque, il faut que l’on puisse etablir un seuil biologique reposant sur des mecanismes coherents avec un seuil. Parmi ces mecanismes, on peut retenir comme etant parfaitement demontre a seuil : les effets des aneugenes, les effets des inhibiteurs des topoisomerases, les inhibiteurs d’ADN polymerases, les produits provoquant une inhibition de la fidelite de la replication de l’ADN ou certains produits dont le metabolisme est different a faible et forte dose. En revanche, pour certains mecanismes, la demonstration d’un seuil est moins bien etablie, c’est le cas des produits induisant des desequilibres des pools de nucleotides ou les produits provoquant une inhibition de la reparation de l’ADN. Dans certains cas, des mecanismes impliquant des systemes existant de facon redondante dans la cellule, tels que la reparation de l’ADN des lesions oxydatives, laissent penser que des seuils pourraient exister. Certains auteurs tentent meme de demontrer qu’il existerait un seuil pour les agents alkylants. Si la plupart des seuils ont ete demontres in vitro , il a pu etre demontre egalement in vivo que certains mecanismes tels que les perturbations physiologiques comme l’hypo ou l’hyperthermie induisant des micronoyaux dans la moelle de rongeurs presentaient un seuil. L’utilisation d’une dose seuil pour l’evaluation du risque implique de retenir le marqueur le plus sensible, par exemple la non-disjonction dans le cas des aneugenes, afin d’eliminer les facteurs confondants comme l’apoptose et de prendre en compte les differences de sensibilite entre espece, mais aussi de demontrer que, si ce mecanisme a seuil existe, il est le seul a l’origine des effets mutagenes observes. La demonstration de tels seuils presente un interet particulier pour l’evaluation du risque pour l’homme des produits mutagenes et des cancerogenes genotoxiques. |
