The gut microbiota-immune-brain axis in extremely premature infants

Autor: Seki, Filip David
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
DOI: 10.25365/thesis.70773
Popis: Schwere Hirnschäden sind bei extremen Frühchen weit verbreitet. Es wird angenommen, dass Darmmikrobiota eine wichtige Rolle für eben jenen Krankheitsverlauf haben. Diese können nämlich Einfluss auf ihr Habitat ausüben, und folglich Einfluss auf immunologische und neurologische Aspekte ihres Wirts ausüben. Die bakterielle Besiedelung des Magen-Darm-Trakts (MDT) ist wichtig für den Aufbau eines sich im Gleichgewicht befindlichen Systems, was wiederum positive Folgen für menschliche Gesundheit mit sich bringt. Einige dendritische Zellen halten sich in mesenterialen Lymphknoten auf. Wenn sich der Darm im Gleichgewicht befindet, so regen jene über anti-inflammatorische Signal die Entwicklung von regulatorischen T Zellen an. Es wurde jedoch beobachtet, dass drastische Abweichungen in der Entwicklung der Darmmikrobiota systemischen Entzündungen vorausgehen, die im weiteren Verlauf schwere neurophysiologische Komplikationen mit sich bringen. Trotz seiner immensen Bedeutung ist die Physiologie und Ökologie des neonatalen Mikrobioms schlecht erfasst. Daher wurde die vorliegende Studie mit der Absicht initiiert unser Verständnis über Darmmikrobiota, des Immunsystems und der neurophysiologischen Entwicklung von 60 extremen Frühchen zu verbessern. Wir führten 16S-rRNA-Gen-Amplikon-Sequenzierung in Kombination mit qPCR für quantitatives Mikrobiom-Profiling durch, nutzten Durchflusszytometrie für T-Zell-Phänotypisierung, Multiplex-Technologie um Zytokine und Chemokine zu erfassen, analysierten Metabolite in Stuhlproben, führten neurophysiologische Messungen und bildgebende Verfahren durch, um ein letztlich ganzheitliches Verständnis über die sich entwickelnden Darmmikrobiota-Immun-Hirn-Achse zu erhalten. Wir fanden heraus, dass Hirnverletzungen ein verzögerter Beginn electrocorticaler Reifung vorausgeht, welche mit einer erhöhten Instabilität cranialer Sauerstoffsättigung während des ersten Monats nach Entbindung einher geht. Wir beobachteten, dass dieser pathologische Zustand mit einer proinflammatorischen Prägung von T-Lymphozyten und einer beeinträchtigten Produktion von neuroprotektiven Wirkstoffen während einer kritischen Phase der neurophysiologischen Reifung verbunden ist. Darüber hinaus identifizierten wir das übermäßige Wachstum von Klebsiella im Darm als hoch prädiktiv für Hirnschäden, und als Schlüssel für den Aufbau eines charakteristischen und stabilen Mikrobioms, das ausschließlich bei Säuglingen mit vielfältigen Pathologien beobachtet wurde.
Severe brain damage is prevalent among extremely premature infants and their gut microbiota are implicated as critical factors for its pathogenesis, due to their potential to orchestrate the development of its enteric habitat, thereby involving immunological and neurological aspects of its host. Bacterial colonization of the gastrointestinal tract (GIT) is necessary for the establishment of homeostatic conditions that favor host health, as commensal bacteria induce the promotion of regulatory T cell development via signaling over dendritic cells housed in mesenteric lymph nodes. However, distortions of gut microbiome development have been observed to precede systemic inflammation, which as a consequence contributes to poor neurodevelopmental outcome. Despite its importance, the physiology and ecology of the neonatal microbiome remain poorly understood. Therefore, the present study was initiated with the intention to gain holistic understanding of the gut microbiota, immune system, and neurophysiological development during hospitalization of 60 extremely premature infants. We conducted 16S rRNA gene amplicon sequencing in combination with qPCR for quantitative microbiome profiling, flow cytometry for T cell phenotyping, multiplex cytokine and chemokine quantification, fecal metabolite analysis, neurophysiological measurements, and neuroimaging to gain a holistic understanding of the developing gut microbiota-immune-brain-axis in early-life. We found that brain injury is preceded by a delayed onset of electrocortical maturation that is accompanied by increased instability in cranial oxygen saturation during the first month post-delivery. We observed that this pathological state is associated with the proinflammatory priming of T lymphocytes and an impaired production of neuroprotective agents during a critical phase of neurophysiological maturation. Furthermore, we identified Klebsiella overgrowth in the gut as highly predictive for brain damage, and key for driving the assembly of a distinctive and stable microbiome, observed exclusively in infants with multifarious pathologies.
Databáze: OpenAIRE
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