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Introduction Le traitement des cancers constitue un probleme de sante publique et fait appel differentes strategies therapeutiques, cependant l’intervention de transporteurs membranaires d’efflux, comme la P-glycoproteine (P-gp) joue un role important sur le plan pharmacocinetique, pharmacogenetique et dans la resistance aux medicaments anticancereux. Le blocage de l’angiogenese est une des strategies utilisees, pour restaurer la sensibilite de l’endothelium tumoral et des cellules tumorales. Ce travail avait pour objectif de documenter l’effet d’un pretraitement par les therapies ciblees anti-angiogeniques tels que le bevacizumab et le sorafenib sur l’activite des transporteurs d’efflux avec une reversion de la resistance des cellules tumorales et endotheliales surexprimant des transporteurs d’efflux et en particulier la P-gp. Materiels et methode In vitro, nous avons utilise deux lignees derivees d’un carcinome ovarien humain : – IGROV1-PAR, exprime peu la P-gp et sensible a la doxorubicine (lignee controle) ; – IGROV1-DXR (cellules de cancer ovarien), surexprimant la P-gp et resistante a la doxorubicine. Les concentrations intracellulaires de la doxorubucine ont ete mesurees par cytometrie de flux. In vivo pour l’etude du pretraitement par le bevacizumab sur les concentrations de l’irinotecan de son metabolite actif (SN-38) et du sorafenib. Les souris ont ete randomisees pour chaque medicament en deux groupes : groupe pretraite par le bevacizumab et groupe non petraite. Les dosages plasmatiques et tumoraux ont ete effectues par HPLC avec un detecteur a fluorescence (532 nm et 515 nm) pour l’irinotecan et son metabolite actif et un detecteur UV-Vis (255 nm) pour le sorafenib. Les pincipaux parametres pharmacocinetiques ont ete analyses a l’aide du logiciel Winonline : Cmax, Tmax, t1/2, AUC, MRT. Resultats et discussion Nos travaux ont montre in vitro qu’un pretraitement avec le bevacizumab et le sorafenib entrainait une reversion de la resistance a la doxorubicine (substrat de la P-gp) dans un modele de cellules IGR OV1-DXR (resistantes a la doxorubicine et surexprimant la P-gp) par modulation de la fonctionnalite de la P-glycoproteine. Cette reversion a ete objectivee par l’augmentation significative des concentrations intracellulaires de la doxorubicine dans les cellules IGR OV1-DXR. In vivo chez la souris xenogreffee de cancer colorectal humain, un pretraitement par le bevacizumab a entraine une augmentation significative des concentrations plasmatiques du SN38 (metabolite actif de l’irinotecan et substrat de la P-gp), de meme que de ĺAUC et de la Cmax plasmatique de l’irinotecan (substrat de la P-gp) apres administration orale de l’irinotecan. Une augmentation significative de ĺAUC plasmatique du sorafenib apres un pretraitement par le bevacizumab a ete egalement observee sur le meme modele experimental. Conclusion Ces resultats in vitro et in vivo s’expliquent par plusieurs mecanismes, notamment une inhibition ou une variation de la fonctionnalite des transporteurs d’efflux en particulier la P-gp, une reduction de ĺangiogenese, ainsi que d’une restauration de la sensibilite de l’endothelium tumoral et des cellules tumorales. |
