Pharmacokinetic study of artemether-lumefantrine given once daily for the treatment of uncomplicated multidrug-resistant falciparum malaria

Autor: François Nosten, Elizabeth A. Ashley, Stephane Proux, Rose McGready, Nicholas J. White, Robert Hutagalung, Anna Annerberg, Jahser Wilahphaingern, T Singtoroj, Pratap Singhasivanon, Al Brockman, Kasia Stepniewska, Gilvary Hla, Niklas Lindegardh
Rok vydání: 2007
Předmět:
Zdroj: Tropical Medicine & International Health. 12:201-208
ISSN: 1360-2276
DOI: 10.1111/j.1365-3156.2006.01785.x
Popis: Summary Background Adherence to antimalarial drug regimens is improved by simple dosing. If the fixed antimalarial drug combination artemether–lumefantrine (AL) could be given once daily, this should improve adherence and thus effectiveness and lower the risk of selecting for resistance. Methods In an open randomized study, 43 patients with uncomplicated falciparum malaria were given equivalent doses of AL with 200 ml flavoured milk either as the conventional twice-daily regimen or as a single daily dose for 3 days. The primary end point was a comparison of the areas under the plasma lumefantrine concentration–time curves (AUC). Secondary end points were the day 42 polymerase chain reaction (PCR)-adjusted cure rates and the tolerability profiles. Results Lumefantrine pharmacokinetic profiles were obtained for 36 patients. The AUC(0∞) of the once-daily regimen was 30% lower than that in the conventional regimen (P = 0.011) with a median (range) value of 306 (114–5781) μg/ml h, compared with 432 (308–992) μg/ml h. There was no significant difference in the peak plasma concentrations reached. PCR-adjusted cure rate estimates at day 42 of follow-up were 94% (95% CI: 84–100) in the six-dose arm and 85% (70–100) in the three-dose arm (P = 0.3). Conclusion Artemether–lumefantrine efficacy is reduced by once-daily dosing, because absorption of lumefantrine is dose limited. At currently recommended doses, this antimalarial should be given twice daily in a 3-day regimen, with food containing fat. Donnees de base La compliance aux traitements a base d'antimalariques est amelioree par des doses simples. Si la combinaison a dose fixe d'antimalariques artemether–lumefantrine pouvait etre administree une fois par jour, cela devrait ameliorer la compliance et donc l'efficacite, et reduire le risque de selection de resistance. Methodes dans une etude randomisee ouverte, 43 patients presentant une malaria falciparum non compliquee ont recu des doses equivalentes d'artemether–lumefantrine avec 200 ml de lait aromatise, selon le regime conventionnel i.e: deux fois par jour ou selon un regime a une seule dose quotidienne pendant 3 jours. L'objectif final primaire etait la comparaison des aires sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique de lumefantrine en fonction du temps. Les objectifs secondaires etaient la mesure des taux de guerison ajustes par les resultats de la reaction en chaine de la polymerase (PCR) au jour 42ieme et les profils de tolerance. Resultats Les profils pharmacocinetiques de lumefantrine ont ete obtenus pour 36 patients. Les AUC(0∞) dans le regime ‘‘une fois par jour’’etait 30% inferieur a celles dans le regime conventionnel (p = 0,011) avec une valeur mediane de 306 (114–5781) μg/ml h comparea 432 (308–992) μg/ml h. Il n'y avait aucune difference significative dans les concentrations plasmatiques maximales atteintes. Les taux de guerison ajustes par la PCR au 42ieme jour du suivi etaient de 94% (IC95%: 84–100) dans le groupe a 6 doses et 85% (IC95%: 70–100) dans le groupe a 3 doses (p = 0,3). Conclusion L'efficacite de l'Artemether–lumefantrine est reduite dans le regime ‘'une fois par jour‘’ parce que l'absorption du lumefantrine est dose dependante. Aux doses recommandees actuellement, cet antimalarique devrait etre administre deux fois par jour dans un regime de trois jours, avec la nourriture contenant la matiere grasse. Antecedentes La adherencia al tratamiento con antimalaricos mejora si se simplifica la dosificacion. Si se pudiese dar la combinacion fija de antimalaricos artemeter–lumefantrina (AL) en una dosis unica por dia, deberia mejorar la adherencia y por lo tanto la efectividad del tratamiento, habiendo un menor riesgo de seleccion de cepas resistentes. Metodos En un ensayo abierto, aleatorizado, en el que 43 pacientes con malaria no complicada por falciparum recibieron durante tres dias dosis equivalentes de AL con 200ml de leche, bien bajo el regimen convencional de dos veces al dia o en una dosis unica cada dia. El criterio principal de valoracion fue una comparacion de las areas bajo las curvas de la concentracion de lumefantrina en plasma a lo largo del tiempo (ABC). Los criterios secundarios de valoracion fueron las PCR del dia 42, las tasas de curacion ajustadas y los perfiles de tolerabilidad. Resultados Se obtuvieron los perfiles farmacocineticos de la lumefantrina para 36 pacientes. El ABC (0∞) del regimen unico al dia era un 30% mas bajo que el regimen convencional (p = 0.011) con una media (rango) de 306 (114–5781) μg/ml h comparado con 432 (308–992) μg/ml h. No habia una diferencia significativa entre las maximas concentraciones de plasma alcanzadas. Las tasas de curacion ajustadas por PCR a los 42 dias de seguimiento fueron 94% (95%CI 84–100) para el grupo con 6 dosis y 85% (70–100) para los que recibieron 3 dosis (p = 0.3). Conclusion La eficacia de artemeter–lumefantrina se reduce al dar una dosis unica, puesto que la absorcion de la lumefantrina esta limitada por la dosis. En las dosis recomendadas en la actualidad, este antimalarico deberia darse dos veces al dia en un regimen de tres dias, acompa,nado con alimentos que contengan grasas.
Databáze: OpenAIRE
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