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Introduction La gestion des excursions de temperature d’un medicament thermosensible peut poser de reelles difficultes. Dans le cas d’une exposition a temperature ambiante de la methacholine par exemple, celle-ci s’hydrolyse rapidement en beta-methylcholine et acide acetique. Le retour a une conservation a +5 °C ± 3 °C, reduit, mais ne stoppe pas cette degradation. Une etude a ete conduite afin de determiner les temps maximum d’exposition a temperature ambiante de ce produit, et donc le delai maximal tolerable en cas d’excursion de temperature au cours de la chaine du froid. Materiels et methode Trois lots de cette preparation hospitaliere ont ete exposes initialement a +25 °C pendant 0, 7, 14, 21 et 28 jours puis conserve a +5 °C ± 3 °C jusqu’a peremption (18 mois). La degradation du produit est evaluee au regard de la teneur en methacholine, de la teneur en son produit de degradation (beta-methylcholine) et du pH. Les normes definies par les guidelines ICH et l’evaluation toxicologique de l’impurete sont les suivantes : a T0 le produit doit presenter des teneurs en beta-methylcholine inferieure a 1 % et une teneur en methacholine entre 95–105 % pour etre libere. A peremption, la preparation hospitaliere doit presenter une teneur en methacholine entre 95–105 % et une teneur en beta-methylcholine inferieure a 5 %. Resultats et discussion Pour les 3 lots, le suivi du pH montre une acidification croissante de la solution des T0 en fonction du temps d’exposition a +25 °C (perte de 0,2 a 0,3 unite de pH en 28 jours a +25 °C), indiquant ainsi une degradation de la solution en lien avec la formation d’acide acetique. La teneur en beta-methylcholine est a la limite de la non-conformite a peremption (4,96 % pour un lot) apres une exposition de 14 jours a +25 °C. La teneur en principe actif est conforme a T0 meme lors d’une exposition de 28 jours a +25 °C, mais devient non conforme a peremption des lors d’une exposition initiale de 7 jours a 25 °C pour un lot (94,5 % a T18 mois). Conclusion Au total, a partir de 7 jours consecutifs d’une exposition a +25 °C, la methacholine presente une non-conformite de teneur a peremption. Au regard de ces donnees, et en cas d’absence de rupture anterieure de la chaine du froid, une excursion unique de moins de 72 h a une temperature inferieure ou egale a +25 °C est jugee tolerable pour ce medicament qui devra alors etre utilise immediatement. |
