VerstÄrkung der radiotherapeutischen wirkung auf HeLa-Zellen durch gemcitabine

Autor: Lotte Jüling-Pohlit, U. Ramm, Stephan Mose, Brigitte Taborski, M. Damrau, A.N. Rahn, Martin Karapetian, Heinz D. Böttcher
Rok vydání: 1999
Předmět:
Zdroj: Strahlentherapie und Onkologie. 175:78-83
ISSN: 1439-099X
0179-7158
DOI: 10.1007/bf02753847
Popis: Das difluorierte Deoxycytidinderivat Gemcitabine (dFdC) ist ein neues Nukleosidanalogon, das in vivo und in vitro bei soliden Tumoren zytotoxisch wirkt. In Untersuchungen mit Pankreas- und Kolonkarzinomzellinien wurde ein radiosensibilisierender Effekt von dFdC beschrieben. Ziel unserer Untersuchung war die uberprufung dieses Effekts an Plattenepithelkarzinomzellen der Zervix (HeLa-Zellen, ATCC CCL-2). Unter standardisierten Bedingungen wurden HeLa-Zellen in Monolayer-Kulturen mit dFdC in unterschiedlicher Konzentration (0,003, 0,01 und 0,03 umol/1) und Expositionszeit (vier bis 24 Stunden) inkubiert. Die nachfolgende Bestrahlung erfolgte mit 2 bis 6 Gy unmittelbar bzw. zwolf Stunden nach durchgefuhrter Gemcitabine-Exposition. Das Zelluberleben wurde im Koloniebildungstest evaluiert. Die Zeiluberlebenskurven wurden nach Korrektur der chemotherapeutischen ZytotoxizitAt unter Anwendung des linearquadratischen Modells erstellt, um die mittlere Inaktivierungsdosis (MID) berechnen zu konnen. Eine RadiotherapieverstArkung war definiert als VerhAltnis MIDRT(=Kontrolle)/MIDRT+dFdc > 1. Nach vier-bzw. achtstundiger Gemcitabine-Exposition und unmittelbar nachfolgender Bestrahlung errechnet sich bei einer dFdC-Dosis von 0,01 und 0,03 Μmol/l eine VerstArkung der radiotherapeutischen Wirkung um den Faktor 1,07 und 1,14 bzw. 1,04 und 1,22. Bei einer 16-bzw. 24stundigen dFdC-Exposition zeigt sich eine weitere Steigerung des Bestrahlungseffekts bereits fur dFdC-Konzentrationen von > - 0,003 bis 0,03 umol/1 (Faktor 1,08 bis 2,0 bzw. 1,08 bis 2,48). Wird erst zwolf Stunden nach einer 24stundigen dFdC-Exposition (0,01 bzw. 0,03 umol/1) bestrahlt, betrAgt der VerstArkungsfaktor 1,18 bzw. 1,7. Die In-vitro-Untersuchungen an HeLa-Zellen weisen dFdC als potenten Radiosensitizer aus. Die Wirkung der auf die Gemcitabine-Exposition nachfolgenden Radiotherapie wird durch die nicht bzw. kaum zytotoxischen dFdC-Konzentrationen dosis- und zeitabhAngig verstArkt. Gemcitabine (21).21-difluorodeoxycytidine; dFdC) is a new nucleoside analog with promising activity in different solid tumors in vivo and in vitro. As published up to now, combined with irradiation dFdC demonstrates a radio-sensitizing effect on pancreas and colon carcinoma cell lines. We investigated the influence of dFdC on the radiosensitization of human squamous carcinoma cells of the cervix (HeLa-cells, ATCC CCL-2). Under standardized conditions monolayer cultures of HeLa-cells were incubated in medium with dFdC for different times (4 to 24 hours) and exposed to different concentrations (0.003, 0.01 and 0.03 umol/1). Irradiation (2 to 6 Gy, electron beam) followed immediately or 12 hours after dFdC-exposure. Cell survival was determined by colony forming assay. Using the linear-quadratic model cell survival curves were fit after correction for drug-induced cytotoxicity and the mean inactivation dose (MID) was calculated. Radiation enhancement was defined as the ratio MIDRT(=Control)/MIDRT+dFdC > 1. Exposed to gemcitabine for 4 and 8 hours and followed by immediate irradiation the radiation enhancement ratio (Table 1) is 1.07 to 1.14 and 1.04 to 1.22, respectively, if dFdC concentration is > 0.01 to 0.03 umol/1. Further increase of the irradiation effect is demonstrated in cells exposed to > 0.003 to 0.03 imol/l dFdC for 16 and 24 hours (radiation enhancement ratio 1.08 to 2.0 and 1.08 to 2.48, respectively) (Figure 3). If irradiation is applied 12 hours after 24-hour-exposure (0.01 and 0.03 umol/1) the enhancement ratio was 1.18 and 1.7, respectively (Figure 4). In cell cultures the assays combining irradiation with dFdC demonstrate that dFdC is a potent radiation sensitizer of HeLa-cells. The effect of irradiation on cells pre-treated with non- and hardly cytotoxic concentrations of dFdC is increased in dependence of dose and time of exposure.
Databáze: OpenAIRE
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