| Popis: |
Introduction Le syndrome d’hypersensibilite ou drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), est une toxidermie grave dont la physiopathologie est encore mal comprise. De rares facteurs genetiques HLA specifiques de certaines populations et/ou de medicaments ont ete rapportes. Les puces a ADN permettent de rechercher des variations en nombre de copies (CNV) associees a des maladies multigeniques ou multifactorielles. Nous avons utilise les puces CNV a la recherche de nouveaux genes candidats pour cette toxidermie. Patients et methodes Nous avons inclus 18 patients ayant presente un DRESS avec un score de Kardaun ≥ 5. Une hybridation genomique comparative sur puce Agilent 1 M a ete realisee pour chacun des patients contre un temoin de meme sexe. Cinq temoins differents ont ete utilises. Pour l’analyse, seuls les CNV incluant 3 oligonucleotides consecutifs, partages par au moins 2 temoins et 2 patients, et presentant des bornes distinctes, etaient retenus. Une analyse des CNV a l’aide de bases de donnees locale et en ligne etait realisee pour confirmer le potentiel pathogene des variations. Chaque variation etait verifiee en qPCR. Observations Les patients inclus etaient âges de 52 ans, en moyenne. Ils avaient tous presente un DRESS de facon certaine avec un score de Kardaun ≥ 6 pour 13 d’entre eux. Les molecules majoritairement incriminees etaient les betalactamines et la synergistine. Une PCR virale etait positive dans deux tiers des cas. Resultats Parmi 674 variations identifiees et 23 CNV retenues, 2 etaient partagees par 4 patients chacune. Elles etaient rares dans les bases de donnees et contenaient des genes OMIM, Killer cell Lectin type Receptor subfamily C, member 2-like (KLRC2) et Carboxyl ESterase-Carboxyl ESterase Pseudogene 1 (CES-CESP1). Cinq patients supplementaires portaient des CNV au locus CES1 et 2 patients supplementaires au locus KLRC2. Les CNV concernant le locus CES1 etaient soit des amplifications du pseudogene, soit des deletions du gene, celles impliquant KLRC2 etaient toutes des amplifications. Discussion Le gene CESP1 est le pseudogene du gene codant pour la carboxylesterase 1, l’une des principales enzymes du metabolisme des medicaments. Le gene et son pseudogene sont contigus, le pseudogene ayant potentiellement un role inhibiteur sur le gene. Le gene KLRC2 code pour un recepteur de type lectine C de la famille des recepteurs NK activant la reponse cytotoxique. Il est associe a une expression elevee de la granulysine qui est un marqueur de toxidermie grave. Une perturbation du metabolisme des medicaments induisant une rupture de tolerance medicamenteuse et une amplification de la reponse cytotoxique, genetiquement programmes, pourraient completer le schema actuel du DRESS. Conclusion Cette etude est, a notre connaissance, la premiere a utiliser des puces CNV pour explorer le terrain genetique de toxidermies graves. Elle nous a permis d’identifier 2 nouveaux genes candidats pertinents dans le DRESS. |
Full Text from ScienceDirect