The role of type I Interferon in v-abl induced leukemia

Autor: Moritz, Nadine
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2010
DOI: 10.25365/thesis.12845
Popis: Die wichtigsten Typ I Interferone sind IFN-α und IFN-β, welche hauptsächlich nach Virusinfektionen produziert werden und an den Typ II Zytokinrezeptor binden, der aus einer IFNAR1 und einer IFNAR2 Rezeptorkette besteht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Typ I Interferone die angeborene und die adaptive Immunantwort verbinden, vor allem in dem sie dentritische Zellen aktivieren. Erst kürzlich hat man herausgefunden, dass Interferone wichtige Koordinatoren in der Interaktion von Immunsystem und Tumorzellen sind. In dieser Studie haben wir den Einfluss von Typ I Interferon signaling auf B-Zell Leukämie in Mäusen untersucht. Das humane Korrelat dazu ist der replikationsinkompetente Abelson Mausleukämie Virus (A-MuLV). In unserem Labor wurde gezeigt, dass IFNAR1-/- und IFN-β-/- Mäuse signifikant schneller an B-lymphoider Leukämie sterben als die wildtyp Kontrollen nach einer einer Virusinfektion von neugeborenen Mäusen. Außerdem führt die Injektion von v-abl transformierten IFNAR1 und IFN-β knock out Knochenmarkzelllinien in Rag2-/- Mäuse zu einem schnelleren Fortschritt der B-lymphoiden Leukämie, als die Injektion von wildtyp v-abl transformierten Zellen. Basierend auf diesen Erkenntnissen, haben wir uns die Fragen gestellt ob der beobachtete Phänotyp auf Grund eines Tumorzell intrinsischen Effektes oder auf Grund eines Defektes der Immunantwort herbeigeführt wird. Um diese Fragen zu beantworten, haben wir IFNAR1fl/fl Mäuse mit CD19cre+ Mäuse gekreuzt, um die IFNAR1 Rezeptorkette vom Typ I Interferonrezeptor speziell auf B-Lymphozyten zu deletieren. Wir haben neugeborene IFNAR1fl/flCD19cre+ Mäusen und ihren Wildtyp Wurfgeschwister mit A-MuLV infiziert und herausgefunden, dass IFNAR1fl/flCD19cre+ Mäuse etwas früher sterben als IFNAR1fl/flCD19cre- Mäuse. Dies deutet darauf hin, dass der schnellere Fortschritt der B-Zell Leukämie auf einem Tumorzell intrinsischen Effekt basiert. Jedoch konnten wir die Hypothese, dass wt Tiere weniger anfällig sind eine Abelson-induzierte Leukämie zu entwickeln, weil wt Tumorzellen ein konstitutives geringes Level an INF-β produzieren, nicht bestätigen. Transplantationsversuche mit Rag2-/-γc-/- Mäusen als Empfänger, haben gezeigt, dass Mäuse, injiziert mit wt Tumorzellen vergleichbar schnell an B-Zell Leukämie gestorben sind, als Mäuse die mit Knockout Tumorzellen injiziert wurden. Dieses Ergebnis liefert den Hinweis, dass beeinträchtigtes Typ I Interferon signaling die Effktor- Funktionen von Nk Zellen beeinflusst. Während dieser Studie haben wir außerdem einen neuen Weg eingeschlagen um die Rolle von Typ I Interferon signaling während einer v-abl induzierten Leukämie aufzuklären. Wir haben begonnen die Auswirkung von Typ I Interferonen auf die Angiogenese zu analysieren und konnten zeigen, dass Tumorzellen mit fehlerhaften Typ I Interferon signaling verstärkt VEGF expremieren und dazu führen, dass Endothelzellen schneller zusammen wachsen in einem Scratch assay. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die Wichtigkeit von Typ I Interferon signaling in der Tumorentstehung. Unsere Daten liefern einen Hinweis darauf, dass die Kombination eines Tumorzell intrinsischen Effektes und eines Defektes in der Immunantwort vielleicht verantwortlich ist für die höhere Anfälligkeit für Abelson-induzierte Leukämie in Mäusen mit beeinträchtigtem Typ I Interferon signaling.
The most important type I interferons (IFNs) are IFN-α and IFN-β, which are mainly produced after a viral infection and bind to a type II cytokine receptor, consisting of an IFNAR1 and IFNAR2 receptor chain. Type I IFNs have been shown to bridge the innate and the adaptive immune response by activating especially dentritic cells (DCs). Recently, IFNs have also been identified as critical coordinators of the interaction between the immune system and tumor cells. In this study we investigated the impact of type I IFN signaling on B cell leukemia in mice. Our tumor model is the Abelson-induced leukemia. The human correlate of this disease is the bcr-abl induced chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphoid leukemia (ALL). Our laboratory has shown previously that IFNAR1-/- and IFN-β-/- mice succumb to B-lymphoid leukemia significantly faster than wild type controls after challenge with the Abelson oncogene. In addition, transplantation of Abelson transformed IFNAR1 and IFN-β knock out bone marrow cell lines into Rag2-/- mice lead to a faster progression of B-lymphoid leukemia than wt v-abl transformed cells. Based on these findings we addressed the question whether the observed phenotype was due to a tumor cell intrinsic effect or due to a defective immune response. To do so, we crossed IFNAR1fl/fl mice with CD19cre+ mice to delete the IFNAR1 receptor chain of the type I IFN receptor specifically in B-lymphocytes. We infected newborn IFNAR1fl/flCD19cre+ mice and their wild type littermates with A-MuLV and found that IFNAR1fl/flCD19cre+ mice disease slightly faster than IFNAR1fl/flCD19cre- mice. This suggests that the faster progression of B-lymphoid leukemia is due to a tumor cell intrinsic effect. However, we could not confirm the hypothesis that wild type animals are less prone to develop Abelson-induced leukemia because wild type tumor cells produce constitutive low levels of IFN-β and thereby decelerate their own proliferation. When wt and IFNAR1-/- v-abl transformed cells were transplanted into Rag2-/-γc-/- mice both groups of recipient mice succumbed to leukemia with comparable latency. This finding indicates that impaired type I IFN signaling also influences Nk cell effector functions. During this study we also stroke a new path to elucidate the role of type I IFN signaling in v-abl induced leukemia. We started to analyze the impact of type I IFN signaling in angiogenesis and could show that tumor cells deficient in type I IFN signaling have an increased VEGF expression level and lead to faster migration of endothelial cells in scratch assays. Taken together, this work demonstrates the importance of type I IFN signaling in Abelson-induced leukemia. The obtained data suggest that the combination of a tumor cell intrinsic effect and a defect in immune response is responsible for higher susceptibility to Abelson-induced leukemia in mice with impaired type I IFN signaling.
Databáze: OpenAIRE
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