Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria

Autor: Vincent ARANZANA-CLIMENT
Přispěvatelé: STAR, ABES, Pharmacologie des anti-infectieux (PHAR), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers, Nicolas Grégoire, Julien Buyck, Chauzy, Alexia, CO-ACTION - INCOMING, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers (France), European Project
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2019
Předmět:
Acinetobacter baumannii
combination
[SDV.SP.MED] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication
[SDV]Life Sciences [q-bio]
Minocycline
Combinaison
Cefoxitin
[SDV.SP.MED]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication
Modélisation PK/PD
[SDV.MHEP.MI]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Infectious diseases
Pharmacokinetics
Polymyxin B
Pharmacodynamie
Mycobacterium abscessus
Pharmacocinétique
[SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences
Polymyxine B
[SDV] Life Sciences [q-bio]
[SDV.SP] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences
PK/PD modelling
Pharmacodynamics
[SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Combination
[SDV.MHEP.MI] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Infectious diseases
[SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Céfoxitine
Mycobacterium absscessus
Zdroj: Maladies infectieuses. Université de Poitiers, 2019. Français. ⟨NNT : 2019POIT1802⟩
Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Poitiers (France), 2019. Français
Vincent ARANZANA-CLIMENT
Popis: Fighting against multidrug-resistant bacteria is a major priority set by World Health Organisation, since it is forecasted that multi-drug-resistant bacteria will be responsible for more deaths than cancer by 2050. In the current context, with only a few new antibiotic drugs active against multidrug-resistant bacteria approved every year, it is of importance to optimize the use of already available antibiotics. It is with this goal in mind, that semi-mechanistic models used to analyse results from PK/PD studies of antibiotics, can be developed. These mathematical tools enable quantification of concentration-effect relationships of drugs, used alone or in combination, in order to optimize their efficacy, prevent bacterial resistance, thus lengthening the period of usability of antibiotics. In this work, after a presentation of the methods used to study PK/PD of antibiotics alone and in combination, results from two projects are presented:1. A study of cefoxitin PK/PD against a Mycobacterium abscessus strain. Firstly, it was shown that after nebulisation of cefoxitin, pulmonary concentrations were 1000-fold higher than after intravenous administration, making cefoxitin a good candidate for nebulisation. In a second part, a semi-mechanistic PK/PD model was developed from in vitro data, enabling identification of concentration-effect relationships for two bacterial sub-populations while taking into account degradation of cefoxitin.2. A study of the PK/PD of polymyxin B and minocycline association against a polymyxin B resistant Acinetobacter baumannii strain. This in vitro study incorporates data from time-kill experiments with quantification of a bacterial sub-population resistant to polymyxin B, enriched by complementary experiments providing information on the characteristics of this resistant sub-population. This data was analysed by semi-mechanistic PK/PD modelling, which made possible quantification of the strength of interaction between the two drugs and to form hypotheses about the mechanisms of the observed interaction.
La lutte contre les bactéries multirésistantes est une priorité majeure définie par l’Organisation Mondiale de la Santé, puisque les dernières prédictions estiment que les infections par des bactéries multirésistantes feront plus de morts que le cancer d’ici 2050. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché pour lutter contre les bactéries multirésistantes, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques à notre disposition. C’est dans ce but que les modèles semi-mécanistiques servant à analyser les résultats d’études de PK/PD des antibiotiques peuvent être développés. Ces outils mathématiques permettent de quantifier les relations concentration-effet, de molécules seules ou de combinaisons de molécules afin d’optimiser leur efficacité, prévenir les résistances et donc prolonger la durée de vie des antibiotiques. Dans ce travail, après une présentation des méthodes d’étude de la PK/PD des antibiotiques seuls et en combinaison, les résultats de deux projets sont présentés :1. Une étude de la PK/PD de la céfoxitine contre une souche de Mycobacterium abscessus. Dans une première partie, il a été montré que l’administration de la céfoxitine par nébulisation permet d’obtenir des concentrations pulmonaires 1000 fois plus importantes qu’après une administration intraveineuse, faisant de la céfoxitine un bon candidat à la nébulisation. Dans la seconde partie un modèle PK/PD semi-mécanistique a été développé à partir de données in vitro, ce qui permet d’identifier la relation concentration-effet pour deux sous-populations bactériennes tout en tenant compte de la dégradation de la molécule.2. Une étude de la PK/PD de l’association polymyxine B et minocycline contre une souche d’Acinetobacter baumannii résistante à la polymyxine B. Cette étude in vitro comprend des données de bactéricidie avec suivi de la densité de bactéries résistantes à la polymyxine B, enrichies d’expériences complémentaires servant à préciser les caractéristiques de cette sous-population résistante. Ces données ont toutes été analysées par modélisation PK/PD semi-mécanistique, ce qui a notamment permis de quantifier l’importance de l’interaction entre les deux molécules et de formuler des hypothèses sur les mécanismes de cette interaction.
Databáze: OpenAIRE
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