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Phase I clinical trials is an area in which statisticians have much to contribute. For over 30 years, this field has benefited from increasing interest on the part of statisticians and clinicians alike and several methods have been proposed to manage the sequential inclusion of patients to a study. The main purpose is to evaluate the occurrence of dose limiting toxicities for a selected group of patients with, typically, life threatening disease. The goal is to maximize the potential for therapeutic success in a situation where toxic side effects are inevitable and increase with increasing dose. From a range of given doses, we aim to determine the dose with a rate of toxicity as close as possible to some threshold chosen by the investigators. This dose is called the MTD (maximum tolerated dose). The standard situation is where we have a finite range of doses ordered with respect to the probability of toxicity at each dose. In this thesis we introduce a very general approach to modeling the problem - SPM (semi-parametric methods) - and these include a large class of methods. The viewpoint of SPM allows us to see things in, arguably, more relevant terms and to provide answers to questions such as asymptotic behavior. What kind of behavior should we be aiming for? For instance, can we consistently estimate the MTD? How, and under which conditions? Different parametrizations of SPM are considered and studied theoretically and via simulations. The obtained performances are comparable, and often better, to those of currently established methods. We extend the findings to the case of partial ordering in which more than one drug is under study and we do not necessarily know how all drug pairs are ordered. The SPM model structure leans on a hierarchical set-up whereby certain parameters are linearly constrained. The theoretical aspects of this structure are outlined for the case of distributions with discrete support. In this setting the great majority of laws can be easily considered and this enables us to avoid over restrictive specifications than can results in poor behavior.; Les Phases I sont un domaine des essais cliniques dans lequel les statisticiens ont encore beaucoup à apporter. Depuis trente ans, ce secteur bénéficie d'un intérêt croissant et de nombreuses méthodes ont été proposées pour gérer l'allocation séquentielle des doses aux patients intégrés à l'étude. Durant cette Phase, il s'agit d'évaluer la toxicité, et s'adressant à des patients gravement atteints, il s'agit de maximiser les effets curatifs du traitement dont les retours toxiques sont une conséquence. Parmi une gamme de doses, on cherche à déterminer celle dont la probabilité de toxicité est la plus proche d'un seuil souhaité et fixé par les praticiens cliniques. Cette dose est appelée la MTD (maximum tolerated dose). La situation canonique dans laquelle sont introduites la plupart des méthodes consiste en une gamme de doses finie et ordonnée par probabilité de toxicité croissante. Dans cette thèse, on introduit une modélisation très générale du problème, la SPM (semi-parametric methods), qui recouvre une large classe de méthodes. Cela permet d'aborder des questions transversales aux Phases I. Quels sont les différents comportements asymptotiques souhaitables? La MTD peut-elle être localisée? Comment et dans quelles circonstances? Différentes paramétrisations de la SPM sont proposées et testées par simulations. Les performances obtenues sont comparables, voir supérieures à celles des méthodes les plus éprouvées. Les résultats théoriques sont étendus au cas spécifique de l'ordre partiel. La modélisation de la SPM repose sur un traitement hiérarchique inférentiel de modèles satisfaisant des contraintes linéaires de paramètres inconnus. Les aspects théoriques de cette structure sont décrits dans le cas de lois à supports discrets. Dans cette circonstance, de vastes ensembles de lois peuvent aisément être considérés, cela permettant d'éviter les cas de mauvaises spécifications. |
