| Přispěvatelé: |
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paul Sabatier - Toulouse III, Bruno Ségui, Hervé Prats |
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Breast cancer is currently the most common and fatal cancer in women. The main cause of death remains metastatic dissemination despite the improvement of patient care in Western societies during the last few years. It is clear that recent therapeutic strategies, such as anti-angiogenic treatments or immunotherapies targeting immune checkpoints, are still failing to eliminate this type of cancer, especially in triple negative breast cancer (TNBC), the most aggressive form of breast cancer. At least part of the inhibition of anti-tumor immune response could be due to tumor hypoxia, a poor prognostic factor also promoting metastatic dissemination. In this context, Thrombospondin-1 (TSP1), a major endogenous antiangiogenic factor, has been described as the main activator of TGFß, an immunosuppressive cytokine facilitating the epithelial-to-mesenchymal transition of cancer cells. We hypothesized that targeting TSP1 in TNBC would not only normalize tumor angiogenesis but also facilitate the immune response. Public database analyses have shown that high TSP1 expression in tumor biopsies is associated with an immune escape gene signature and a poor prognosis in TNBC patients. Consistent with these observations, our immunohistochemistry analyses show an inverse correlation between tumor infiltration of CD8+ T cells and TSP1 expression in tumor biopsies of TNBC. In a preclinical model of TNBC, based on the orthotopic injection of 4T1 cells, the inhibition of TSP1 synthesis by RNA interference in tumor cells leads to (i) a significant increase in the number of vessels within tumors and the tumor infiltration of lymphocytes, including CD8 T cells, (ii) a decrease of metastatic dissemination of 4T1 in immunocompetent mice, but not in Nude mice, (iii) a potentiation of response to anti-PD-1. Collectively, our results show that TSP1 produced by TNBC cancer cells promotes vascular remodelling, inhibition of lymphocyte infiltration and facilitation of metastatic dissemination. Targeting TSP-1 remodelates the tumor microenvironment, increasing the anti-tumor immune response and response to anti-PD-1. Thus, this study opens up new therapeutic strategies in patients with TNBC based on combining "anti-anti-angiogenic" strategies and immunotherapies such as anti-PD-1 treatment.; Le cancer du sein est actuellement le cancer le plus fréquent et le plus mortel chez la femme. Malgré le fait que la prise en charge des patientes ait été améliorée dans nos sociétés occidentales au cours des dernières années, la principale cause de mortalité reste la dissémination métastatique. Force est de constater que de nombreuses stratégies thérapeutiques, comme des traitements anti-angiogéniques ou des immunothérapies ciblant des points de contrôle immunitaire, sont toujours en échec dans ce type de cancer, notamment dans les cancers du sein triple négatifs (TNBC), forme la plus agressive. L'hypoxie tumorale est un facteur de mauvais pronostic car facilitant la dissémination métastatique et inhibant la réponse immunitaire anti-tumorale. Dans ce contexte, la Thrombospondine-1 (TSP1), un anti-angiogène endogène majeur, a été décrite comme activatrice de TGFß, une cytokine immunosuppressive facilitant la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses. Nous avons émis l'hypothèse que cibler la TSP1 dans les TNBC permettrait non seulement de normaliser l'angiogenèse tumorale mais aussi de faciliter la réponse immunitaire. Des analyses de bases de données publiques nous ont permis de montrer qu'une forte expression de TSP1 dans les biopsies tumorales est associée à une signature génique d'immunoéchappement et à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de TNBC. En accord avec ces observations, nos analyses d'immunohistochimie montrent une corrélation inverse entre l'infiltrat tumoral des lymphocytes T CD8+ et l'expression de TSP1 dans des biopsies tumorales de TNBC. Dans un modèle préclinique de TNBC, basé sur l'injection orthotopique de cellules 4T1, l'inhibition de la TSP1 par interférence ARN dans les cellules tumorales (i) augmente significativement le nombre de vaisseaux au sein des tumeurs et l'infiltration intratumorale des lymphocytes, incluant les lymphocytes T CD8, (ii) diminue la dissémination métastatique des 4T1 chez les souris immunocompétentes, mais pas chez les souris Nude, (iii) augmente la réponse aux anti-PD-1. En conclusion, nos résultats montrent que la TSP1, produite par les cellules cancéreuses de TNBC, favorise un remodelage vasculaire, inhibe l'infiltration lymphocytaire et facilite la dissémination métastatique. Cibler la TSP-1 permet de réorganiser le microenvironnement tumoral, augmentant la réponse immunitaire anti-tumorale et la réponse aux anti-PD-1. Ainsi, cette étude ouvre vers de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les patientes atteintes de TNBC et vise à combiner des thérapies "anti-anti-angiogéniques" et des immunothérapies comme les anti-PD-1. |
