Absorción gastrointestinal de la nevirapina en la rata y potenciales interacciones farmacocinéticas con fármacos antidepresivos

Autor: Usach Pérez, Iris
Přispěvatelé: Peris Ribera, José Esteban, Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
Jazyk: Spanish; Castilian
Rok vydání: 2015
Předmět:
Zdroj: RODERIC. Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia
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Popis: En la actualidad, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad incurable. Sin embargo, el uso de una adecuada terapia antirretroviral reduce la morbilidad y la mortalidad relacionadas con esta enfermedad y permite retrasar su progresión clínica. El tratamiento de elección consiste en la combinación de, al menos, tres fármacos antirretrovirales, estando presente en muchas de estas combinaciones la nevirapina (NVP), un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). En los pacientes VIH-positivos, la depresión es una de las comorbilidades psicosociales más comunes, presentando una prevalencia del 20-45 %. En este trabajo se han realizado dos tipos de estudios: ensayos in vivo, en los que se han utilizado ratas como animal de experimentación, y ensayos in vitro, realizados con microsomas hepáticos de rata y de humanos. En los ensayos in vivo se estudió la farmacocinética, la biodisponibilidad oral y subcutánea, y la absorción de la NVP en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal de la rata. Asimismo, se estudió la posible interacción farmacocinética entre NVP y el antidepresivo tricíclico nortripilina (NT). Los ensayos in vivo mostraron que los procesos de distribución y absorción de la NVP en ratas y en humanos siguen pautas similares. El volumen de distribución obtenido en ratas (1,6-1,8 L/Kg) fue ligeramente superior al valor descrito en humanos (1,21 L/Kg) y la biodisponibilidad de la NVP administrada por vía oral y por vía subcutánea fue, en ambos casos, del 91 %, prácticamente igual a la biodisponibilidad oral descrita en humanos (91-93 %). La velocidad de absorción de la NVP siguió el orden duodeno > íleon > colon > estómago, de forma semejante a lo descrito en humanos. Estos resultados indican que la rata constituye un animal de laboratorio adecuado para efectuar estudios farmacocinéticos y biofarmacéuticos con distintas formas farmacéuticas de NVP con una elevada probabilidad de que los resultados obtenidos sean extrapolables a la especie humana. En los estudios realizados con tramos intestinales se observó que la presencia de bilis favorece la absorción de la NVP en el duodeno. La coadministración de NVP y NT dio lugar a concentraciones plasmáticas de NVP significativamente mayores que las obtenidas en el grupo control (animales administrados solo con NVP), obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas 2-5 veces mayores y un aclaramiento 7 veces menor. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros farmacocinéticos de NT obtenidos en ausencia y presencia de NVP. En los ensayos in vitro se estudió la inhibición del metabolismo de la NVP por la NT en microsomas de rata y humanos. Además, se determinó la posible interacción de la NVP con otros fármacos antidepresivos pertenecientes al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Los resultados obtenidos en los ensayos in vitro mostraron una inhibición del metabolismo hepático de la NVP por la NT de tipo competitivo y tiempo-dependiente, siendo la inhibición más intensa en los microsomas de rata que en los de humanos. Al comparar el efecto inhibidor de la NT con otros fármacos antidepresivos se observó que la NT posee una potencia inhibitoria similar a la fluoxetina (valores de IC50: 3,37 y 3,88 µM, respectivamente) y superior a la de sertralina y fluvoxamina (valores de IC50: 38,09 y 16,15 µM, respectivamente). Se precisan estudios in vivo en humanos para evaluar la relevancia clínica de la interacción detectada en ratas entre NVP y NT. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is, at present, an incurable disease. However, the administration of an adequate antiretroviral therapy has resulted in a dramatic reduction of AIDS-related morbidity and mortality, delaying its clinical progression. Highly active antiretroviral therapy consist of the combination of at least three active drugs of multiple drug classes, nevirapine (NVP) frequently being one of them. NVP is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). One of the most frequent comorbidities in individuals with HIV infection is depression, with a lifetime prevalence of 22 to 45 %. In this work, two types of studies have been performed: in vivo assays, using rats as experimental animals, and in vitro assays, using rat and human liver microsomes. In the in vivo assays, oral and subcutaneous pharmacokinetics and bioavailability of NVP and its absorption in the different segments of the rat gastrointestinal tract were studied. The potential pharmacokinetic interaction between NVP and the tricyclic antidepressant nortripyline (NT) was also studied. The in vivo results showed that the processes of distribution and absorption of NVP in rats and humans follow similar patterns. The volume of distribution obtained in rats (1.6-1.8 L/kg) was slightly higher than the value reported in humans (1.21 L/kg) and the bioavailability estimated in rats (91 % for oral and subcutaneous administration routes) was practically equal to that reported in humans (91-93 %) after oral administration of therapeutic doses. The absorption rate of NVP followed the order duodenum > ileum > colon > stomach, similar to that described in humans. These results indicate that the rat is a suitable laboratory animal to perform pharmacokinetic and biopharmaceutical studies with different pharmaceutical forms of NVP, in such a way that the obtained results could be extrapolated to humans. In the studies with the intestinal sections of rats it was observed that the presence of bile in the duodenum increased the absorption rate of NVP. NVP plasma concentrations were significantly higher when this drug was coadministered with NT in the rats. The maximum plasma concentration of NVP increased 2-5 times, and total plasma clearance decreased 7-fold in the presence of NT. However, statistically significant differences were not found between the pharmacokinetic parameters of NT obtained in absence and presence of NVP. The in vitro assays were performed to evaluate the inhibitory effect of NT on the NVP metabolism in rat and human hepatic microsomes. In addition, potential interactions between NVP and other antidepressant drugs belonging to the group of selective serotonin reuptake inhibitors were also studied. The in vitro results showed an inhibition of the hepatic metabolism of NVP by NT, being more intense in rat- than in human microsomes. Moreover, the interaction between NVP and NT involved both competitive and time-dependent inhibition. When comparing the inhibitory effect of NT with other antidepressant drugs, it was observed that NT had a similar inhibitory potency as fluoxetine (IC50 values: 3.37 and 3.88 µM, respectively) but higher than fluvoxamine and sertraline (IC50 values: 38.09 and 16.15 µM, respectively). However, in vivo studies in humans are required to evaluate the clinical relevance of the pharmacokinetic interaction between NVP and NT detected in rats before it can be taken into account in patients receiving NVP.
Databáze: OpenAIRE
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