Nongenotoxic 3-Nitroimidazo[1,2- a ]pyridines Are NTR1 Substrates That Display Potent in Vitro Antileishmanial Activity

Autor: Fersing, Cyril, Basmaciyan, Louise, Boudot, Clotilde, Pedron, Julien, Hutter, Sébastien, Cohen, Anita, Castera-Ducros, Caroline, Primas, Nicolas, Laget, Michèle, Casanova, Magali, Bourgeade-Delmas, Sandra, Piednoel, Meĺanie, Sournia-Saquet, Alix, Belle Mbou, Valère, Courtioux, Bertrand, Boutet-Robinet, Elisa, Since, Marc, Milne, Rachel, Wyllie, Susan, Fairlamb, Alan, Valentin, Alexis, Rathelot, Pascal, Verhaeghe, Pierre, Vanelle, Patrice, Azas, Nadine
Přispěvatelé: Institut de Chimie Radicalaire (ICR), Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes (VITROME), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA), Neuroépidémiologie Tropicale (NET), CHU Limoges-Institut d'Epidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Laboratoire de chimie de coordination (LCC), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Aix Marseille Université (AMU), Pharmacochimie et Biologie pour le Développement (PHARMA-DEV), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Limoges, Université de Limoges (UNILIM), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - 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Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: ACS Medicinal Chemistry Letters
ACS Medicinal Chemistry Letters, American Chemical Society, 2018, 10 (1), pp.34-39. ⟨10.1021/acsmedchemlett.8b00347⟩
ACS Medicinal Chemistry Letters, American Chemical Society, 2019, 10 (1), pp.34-39. ⟨10.1021/acsmedchemlett.8b00347⟩
ACS Medicinal Chemistry Letters, 2019, 10 (1), pp.34-39. ⟨10.1021/acsmedchemlett.8b00347⟩
ISSN: 1948-5875
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00347⟩
Popis: International audience; Twenty nine original 3-nitroimidazo[1,2-a]-pyridine derivatives, bearing a phenylthio (or benzylthio) moiety at position 8 of the scaffold, were synthesized. In vitro evaluation highlighted compound 5 as an antiparasitic hit molecule displaying low cytotoxicity for the human HepG2 cell line (CC 50 > 100 μM) alongside good antileishmanial activities (IC 50 = 1−2.1 μM) against L. donovani, L. infantum, and L. major; and good antitrypanosomal activities (IC 50 = 1.3−2.2 μM) against T. brucei brucei and T. cruzi, in comparison to several reference drugs such as miltefosine, fexinidazole, eflornithine, and benznidazole (IC 50 = 0.6 to 13.3 μM). Molecule 5, presenting a low reduction potential (E°= −0.63 V), was shown to be selectively bioactivated by the L. donovani type 1 nitroreductase (NTR1). Importantly, molecule 5 was neither mutagenic (negative Ames test), nor genotoxic (negative comet assay), in contrast to many other nitroaromatics. Molecule 5 showed poor microsomal stability; however, its main metabolite (sulfoxide) remained both active and nonmutagenic, making 5 a good candidate for further in vivo studies.
Databáze: OpenAIRE
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