Molecular analysis of lecthin-cholesterol acyltransferase(LCAT) deficiency
| Autor: | Maeda, Eiichi |
|---|---|
| Jazyk: | japonština |
| Rok vydání: | 2003 |
| Předmět: | |
| Zdroj: | 神戸大学医学部紀要. 64(1/2):17-23 |
| ISSN: | 0075-6431 |
| Popis: | 稀な常染色体劣性遺伝性疾患である家族性LCAT欠損症患者の遺伝子解析を行い, LCAT遺伝子の第6エクソンに一塩基置換 (G→A) を同定した。本変異により, 患者LCATの293番目のメチオニンがイソロイシンに置換しているものと考えられた。PCR-RFLPを用いた家系調査で, 本変異の有無と疾患との間に関連が認められ, in vitro site-directed mutagenesisを用いて作成した変異体LCATの酵素活性は野生型の8%に低下していた事より, 本変異が患者血漿LCAT活性低下の原因と思われた。本症の表現型は heterogenous であり, その多様性には残存LCAT活性のみならず異常LCATのリポ蛋白基質特異性の変化も関与する事が示唆されている。解析症例は臨床検査所見から部分型LCAT欠損症と考えられたが, 本症の一亜型である魚眼病との相違を明らかにするため変異LCATの基質特異的エステル生成速度を検討したところ, 魚眼病患者で見られたThr^→Ile変異を持つ組換えLCATがLDLに対するエステル化能 (β-LCAT活性) を保持しているのに対して患者変異LCATはβ-LCAT活性を欠いていた。従って, 本症例は典型的な古典型LCAT欠損症とは若干異なる検査所見を呈するものの, 変異LCATの基質特異性から魚眼病とするのは否定的であり, 部分型LCAT欠損症とするのが適切と考えられた。 We studied the molecular basis of a Japanese patient who was clinically and biochemically diagnosed as a familial LCAT deficiency, a rare autosomal recessive inherited disease. Sequecing analysis revealed a single G to A transition within the sixth exon of LCAT gene resulting in the substitution of Met^ with Ile in mature LCAT. The familial study with PCR-RFLP demontrated association between the mutation and the disease. Specific cholesterol esterification activity of the recombinant mutant LCAT with apo A-I containing proteoliposomes was reduced to 8% of that of wild-type LCAT. Thus, it is considered that this mutation is responsible to the reduced LCAT activity in the patient's plasma. Phenotypic expression of this disease is heterogenous. This heterogeneity is caused by both residual enzyme activity and changes of lipoprotein-substrate specificities. To distinguish the patient from fish-eye disease, we compared the lipoprotein specific cholesterol esterification activities of the recombinant mutant LCATs. Cholesterol esterification activity with LDL (β-LCAT activity) was maintained in Thr^→Ile mutant which causes fish-eye disease. On the other hand, recombinant LCAT with patient's mutation lacked β-LCAT activity. These results concluded that the subtype of LCAT deficiency of the patient is not fish-eye disease but partial LCAT deficiency. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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