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Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) (RIGHT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Université Bourgogne Franche-Comté, Gilles Despouy, Annick Fraichard |
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The objective of this work was to study the involvement of a mechanism of stress response, the autophagy and in particular one of the autophagy actor, GABARAPL1 during tumor progression and Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT).GABARAPL1, belong to the ATG8 family and to the GABARAP subfamily and they are all mainly involved in the autophagy process thank to the lipidation mechanism permitting their localization to the autophagosome membrane. First, the ATG8 proteins have been identified as redundant proteins during autophagy. Since, our work and other studies have shown that the ATG8 proteins and GABARAPL1 is also involved during the regulation of the autophagy initiation independently of its conjugation and in the late stage dependently of its conjugation.Moreover, the GABARAPs have been described to be dysregulated in cancer and their expression has been mostly founded as downregulated in tumors compared to the healthy tissue. Previous works have shown that the GABARAPs tumor suppressor role and also the ATG8 tumor suppressor role is permitting through their implication in the selective degradation of cellular oncogenes. However, we have showed that GABARAPL1 can inhibit tumor growth independently of its conjugation to autophagosome and therefore to selective autophagy. We have also found that GABARAPL1 might inhibit EMT, a process described to be involved in late stage of carcinogenesis and tumor aggressiveness through its implication in the selective degradation of SMAD proteins. These results suggest a complex role of GABARAPL1 in carcinogenesis.This study also permits to show that the ATG8, despite their high homology, can have different and opposite role as described for LC3 and GABARAP in the regulation of the initiation of the autophagy but also for GABARAP and GABARAPL1 in the regulation of the CDH1/E-Cadherin expression and therefore in the regulation of the EMT.Key words: GABARAPL1, autophagy, EMT and cancer.; L’objectif de ces travaux de thèse était d’étudier le rôle d’un mécanisme de réponse au stress, l’autophagie et en particulier d’étudier un des acteurs de l’autophagie, GABARAPL1, lors de la progression tumorale et la Transition Epithélio-Mésenchymateuse (TEM).La protéine GABARAPL1 appartient à la famille ATG8 et à la sous-famille GABARAP dont tous les membres sont impliqués dans le processus d’autophagie majoritairement grâce à un processus appelé communément lipidation et qui permet leur localisation au niveau de la membrane des autophagosomes. Initialement, les protéines ATG8 ont été identifiées comme impliquées au cours de l’élongation du phagophore et lors de sa fermeture. De plus, les protéines ATG8 ont été décrites comme ayant des rôles redondants au cours de l’autophagie. Depuis, nos résultats et d’autres études ont permis de mettre en évidence que les protéines ATG8 et en particulier la protéine GABARAPL1, sont également impliquées dans la régulation de l’initiation de l’autophagie de manière indépendante de leur localisation au niveau des vésicules autophagiques et dans la fusion autophagosome/lysosome de manière dépendante de leur localisation au niveau des vésicules autophagiques.De plus, les protéines GABARAP ont été décrites comme dérégulées dans les cancers et leurs expressions sont généralement diminuées par rapport aux tissus sains. De précédentes études ont décrits que le rôle suppresseur de tumeur des protéines GABARAP, mais également des autres protéines ATG8, était dû à leur implication dans la dégradation sélective d’oncogènes cellulaires. Cependant, nous avons montré que GABARAPL1 inhibe la croissance tumorale indépendamment de sa localisation au niveau des autophagosomes et donc indépendamment d’une dégradation par autophagie sélective. Nous avons également montré que GABARAPL1 inhiberait la TEM, processus décrit comme impliqué dans les stades tardifs de la carcinogenèse et l’agressivité tumorale, par son implication dans la dégradation sélective des protéines SMAD. Ces résultats suggèrent un rôle complexe de GABARAPL1 dans la carcinogenèse.L’ensemble de ces travaux ont également permis de mettre en évidence que les protéines ATG8 malgré leur forte homologie pouvaient avoir des rôles différents voir même des rôles opposés comme les protéines LC3 et GABARAP dans la régulation de l’initiation de l’autophagie ou encore GABARAP et GABARAPL1 dans la régulation de l’expression de CDH1/E-Cadhérine et donc dans la régulation de la TEM.Mots clefs : GABARAPL1, autophagie, TEM et cancer. |
