The role of septin 9 in lipid droplet accumulation and liver pathogenesis through intracellular trafficking regulation

Autor: Song, Peixuan
Přispěvatelé: Centre d'Etudes et de Recherche en Droit de l'Immatériel (CERDI), Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Saclay, Ama Gassama
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Hépatology and Gastroenterology. Université Paris-Saclay, 2021. English. ⟨NNT : 2021UPASL080⟩
Popis: Septins belong to the family of protein GTPases that can form hetero-oligomeric structures and are capable of binding to actin and microtubules. Septins also associate with cell membranes and thus recruit cytosolic proteins and other cytoskeletal elements to control many cellular functions. In our team, we have shown that septin 9 is hijacked by the hepatitis C virus (HCV) to induce the perinuclear accumulation of lipid droplets (LDs) in a PtdIns5P and microtubule (MT) dependent mechanism. While the increase of LDs within cells is controlled by two major pathways of metabolism: the anabolism and catabolism pathway. The catabolism of LD closely related to lysosomes. Indeed, LDs accumulation is often associated with lysosome dysfunction, so we hypothesized that septin 9 could be involved in LDs accumulation by affecting lysosome function. In this work, we show that the cellular content and distribution of LDs are correlated with those of the lysosome and regulated by the addition of oleate to cells and by septin 9. High expression of septin 9 promotes perinuclear clustering of lysosomes that co-localize with the Golgi and not with the surrounding LDs. Conversely, inhibition of septin 9 expression by siRNAs results in the dispersion of both organelles which co-localize at the cell periphery. These results were also validated by Rab7 analysis. Similarly the addition of exogenous PtdIns5P to cells that bind to septin 9 or transfection of MTMR3 that produces PtdIns5P from PtdIns(3,5)P2 produce similar effects to septin 9 on the lysosome and LDs. In contrast, PtdIns(3,5)P2 promotes GL co-localization with lysosomes. Thus, our data reveal a mechanism of intracellular LDs accumulation dependent on the role of the PtdIns5P /septin 9 complex on lysosomes.; Les septines appartiennent à la famille des protéines GTPases qui peuvent former des structures hétéro-oligomériques et sont capables de se lier à l'actine et aux microtubules. Les septines s'associent également aux membranes cellulaires et recrutent ainsi des protéines cytosoliques et d'autres éléments du cytosquelette pour contrôler de nombreuses fonctions cellulaires. Dans notre équipe, nous avons montré que la septine 9 est détournée par le virus de l’hépatite C (VHC) pour induire l'accumulation périnucléaire des gouttelettes lipidiques (GLs). En effet, l'accumulation de GLs est souvent associée à un dysfonctionnement des lysosomes, nous avons donc émis l'hypothèse que la septine 9 pourrait être impliquée dans l'accumulation des GLs en affectant la fonction des lysosomes. Nous montrons dans ce travail que le contenu cellulaire et la distribution des GLs sont corrélés à ceux du lysosome et régulés par l’ajout d'oléate sur les cellules et par la septine 9. Une expression élevée de la septine 9 favorise le regroupement périnucléaire des lysosomes qui se co-localisent avec le Golgi et non avec les GLs qui les entourent. Inversement, l’inhibition de l’expression de la septine 9 par des siRNAs entraine une dispersion des deux organites qui se colocalisent à la périphérie de la cellule. Ces résultats ont également été validés par l’analyse de Rab7. De même l’addition du PtdIns5P exogène sur les cellules qui se lie à la septine 9 ou la transfection de MTMR3 qui produit du PtdIns5P à partir du PtdIns(3,5)P2 produisent des effets similaires à ceux de la septine 9 sur le lysosome et les GLs. En revanche, la PtdIns(3,5)P2 favorise la co-localisation des GLs avec les lysosomes. Ainsi, nos données dans leur ensemble révèlent un mécanisme d’accumulation intracellulaire des GLs dépendant du rôle du complexe PtdIns5P /septine 9 sur les lysosomes.
Databáze: OpenAIRE
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