Defining the mechanisms of breast tumorigenesis in the context of chromosome instability and oncogene dependence

Autor: Mantovan, Martina
Přispěvatelé: Sotillo Román, Rocío, Jechlinger, Martin, UAM. Departamento de Biología Molecular, European Molecular Biology Laboratory (EMBL)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2014
Předmět:
Zdroj: Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
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Popis: Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-11-2014
Intra-tumor heterogeneity is a widely demonstrated characteristic of human malignancies (Hanahan and Weinberg, 2011). Despite this, cells that became malignant because of oncogenic driven mutations still rely on their sustained over-expression for survival (Weinstein and Joe, 2006). The concept of oncogene dependence has been the base for modern targeted therapy, which, unfortunately still cannot completely eradicate the disease. Resistance to targeted therapy might be elicited by mechanisms that cause genomic instability, which is a striking feature of both solid and haemapoietic human tumors (Duijf et al., 2012). The importance of chromosome instability (CIN) is underscored by its association with poor patient outcome in di erent cancer types, including breast (McGranahan et al., 2012). Furthermore, CIN has been shown to facilitate tumor relapse when found in primary tumors (Sotillo et al., 2010). CIN can be elicited by several molecular mechanisms (Holland and Cleveland, 2012). Among those, over-activation of the mitotic checkpoint - in particular through the up-regulation of the Mad2 protein - has been frequently observed in a variety of human tumors, including breast (Rhodes et al., 2007). Characterization of the molecular mechanisms responsible for tumor relapse has become a major focus in cancer, and the relevance of CIN in patient's prognosis and survival suggests that the CIN status could be exploited in the clinical setting (Holland and Cleveland, 2012; Pfau and Amon, 2012). The work presented here focuses on the study of breast cancer, which is worldwide one of the leading causes of death in women. Interestingly, CIN scores are prognostic in certain subgroups (Smid et al., 2011); among those, Her2 positive breast tumors, are characterized by extremely poor outcome. Given the lack of available CIN mouse models of breast tumorigenesis, we generated new mouse models that would allow us to: Faithfully model human disease by introducing CIN into established mouse models of breast cancer, Study the role of CIN in breast tumor initiation, progression and relapse, Understand the molecular mechanisms of cancer relapse in the face of CIN. The study of these mouse models lead to the following conclusions: In the Her2 and c-MYC oncogenic backgrounds, Mad2 over-expression plays a dual opposing role in breast tumorigenesis: tumor suppressing in primary tumor formation while accelerating tumor recurrence, Mad2 over-expression promotes tumor heterogeneity, Mad2 induced heterogeneity in the primary tumor gives the possibility to choose among di erent mechanisms of relapse.
Una de las principales características del cáncer en humanos es la heterogeneidad intratumoral (Hanahan and Weinberg, 2011). Las células que adquieren características tomorog énicas debido a determinadas mutaciones necesitan mantener la sobreexpresión de oncogenes para su supervivencia (Weinstein and Joe, 2006). La dependencia oncogénica ha sido la base de la terapia dirigida que, desafortunadamente aún no ha sido capaz de erradicar la enfermedad. Esta resistencia a la terapia puede explicarse a través de mecanismos que causan inestabilidad cromosómica (CIN). Dicha CIN adquiere mayor importancia si consideramos su asociación con la mala prognosis de los pacientes. (McGranahan et al., 2012). Se ha demostrado que la CIN presente en tumores primarios es capaz de promover recidivas (Sotillo et al., 2010). Varios mecanismos moleculares pueden dar lugar a CIN (Holland and Cleveland, 2012). Entre ellos, la sobreactivación del punto de control mitótico en particular a través de la sobreexpresión de Mad2- se ha encontrado en una gran variedad de tumores humanos, entre ellos el cáncer de mama (Rhodes et al., 2007). La relevancia de la CIN en la prognosis y supervivencia de los pacientes sugiere que podría ser explotada para el diseño de nuevas terapias en clínica (Holland and Cleveland, 2012; Pfau and Amon, 2012). Este trabajo se centra en el estudio del cáncer de mama. Los niveles de CIN son indicadores de la prognosis de determinados subgrupos (Smid et al., 2011), siendo extremadamente grave en los tumores de mama positivos para Her2. Dada la falta de modelos para estudiar la CIN en tumorogenesis de mama, hemos generado una batería de modelos que nos han permitido: Modelar la tumorogenesis humana mediante la introducción de inestabilidad cromosómica en modelos murinos ya establecidos para el estudio del cáncer de mama, El estudio del papel que la CIN cumple en la iniciación, progresión y aparición de recidivas tumorales, Entender los mecanismos moleculares de las recidivas tumorales en presencia de inestabilidad cromosómica. El estudio con los modelos animales presentados en este estudio llevaron a las siguientes conclusiones: en escenarios de sobreexpresión de los oncogenes Her2 y c-MYC durante la tumorogé- nesis de mama, la sobreexpresión de Mad2 juega un papel dual: actúa como supresor en la formación de tumores primarios pero actúa como promotor en la aparición de recidivas tumorales, La sobreexpresión de Mad2 promueve la heterogeneidad tumoral, La heterogeneidad de los tumores primarios debida a la sobreexpresión de Mad2, otorga la posibilidad de elegir entre diversos mecanismos promotores de recidivas tumorales.
Databáze: OpenAIRE
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