Tumoresferas como plataformas de cribado farmacológico in vitro/in vivo para la búsqueda de nuevas terapias contra el cáncer de pulmón no microcítico
| Autor: | Amado Labrador, Héctor Antonio |
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| Přispěvatelé: | Camps Herrero, Carlos, Calabuig Fariñas, Silvia, Departament de Medicina |
| Rok vydání: | 2020 |
| Předmět: |
UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Ciencias clínicas::Oncología
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| Zdroj: | RODERIC. Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia instname |
| Popis: | El cáncer de pulmón es el tumor con mayor mortalidad a nivel mundial, y en concreto el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) comprende más del 80% de los casos. Actualmente, los fármacos más empleados en este tipo de cáncer son los quimioterápicos; sin embargo, la adquisición de resistencia a estos compuestos limita en gran medida la eficacia de los tratamientos. Dentro de las diferentes poblaciones celulares presentes en el microambiente tumoral se encuentran las células madre tumorales (CMTs), encargadas de la proliferación y diferenciación, estas células tienen capacidad de latencia y poca respuesta a los tratamientos empleados actualmente en la práctica clínica, por tanto, responsables de las recidivas. El objetivo principal del presente trabajo es identificar nuevos fármacos, más eficaces para la inhibición de la población de células madre tumorales en cáncer de pulmón no microcítico. Para ello, se emplea la formación de tumoresferas in vitro como aproximación de células enriquecidas en propiedades de células madre tumorales, a partir de 12 líneas celulares (H23, H358, H460, H1395, H1650, H1975, H1993, H2228, A549, PC9, SW900 y HCC827) y 7 cultivos primarios (FIS299, FIS302, FIS303, FIS315, FIS317, FIS320 y FIS343) derivados de tumores de CPNM resecados de pacientes. Las tumoresferas se emplearon como plataformas de cribado farmacológico in vitro de 11.280 compuestos pertenecientes a las quimiotecas Prestwick y Myria, identificando mediante ensayos de viabilidad celular tres compuestos (DSF, JMM 1-3 y JMM 1-4) con capacidad inhibitoria estadísticamente significativa (p < 0.05) frente a las tumoresferas, en comparación con los datos obtenidos en las células crecidas en adherencia. Demostrando que estos 3 fármacos inducen apoptosis mediante la activación de la vía de señalización ROS-p38 MAPK y son capaces de inhibir MMP9, gen implicado en el desarrollo de metástasis a distancia. Posteriormente, el ensayo in vivo corroboró los resultados in vitro, demostrando la capacidad antitumoral de estos compuestos seleccionados, al reducir el volumen tumoral en xenografts inducidos con tumoresferas de CPNM. Sin embargo, faltarían más estudios para la caracterización de otras posibles vías activadas o inhibidas por estos fármacos, como posibles mecanismos de acción implicados en la inhibición de las tumoresferas de pulmón con propiedades de CMTs, para en un futuro intentar implementar estos fármacos como posibles nuevos inhibidores de CMTs de pulmón, solos o en combinación con los tratamientos convencionales. Lung cancer is the most frequent cancer and the leading cause of cancer death worldwide, and specifically non-small cell lung cancer (NSCLC) comprises more than 80% of cases. Currently, the most commonly used drugs in this type of cancer are chemotherapeutics; however, the acquisition of resistance to these compounds greatly limits the effectiveness of the treatments. Inside the different cell populations present in the tumor microenvironment are the cancer stem cells (CSCs), responsible for proliferation and differentiation, these cells have latent capacity and little response to the treatments currently used in clinical practice, therefore, responsible for recurrences. The main objective of this work is to identify new compounds, more effective for the inhibition of the population of cancer stem cells in non-small cell lung cancer. For this purpose, in vitro tumorspheres formation is used as an approximation of enriched cells in properties of cancer stem cells, from 12 cell lines (H23, H358, H460, H1395, H1650, H1975, H1993, H2228, A549, PC9, SW900 and HCC827) and 7 primary cultures (FIS299, FIS302, FIS303, FIS315, FIS317, FIS320 and FIS343) derived from resected NSCLC tumors from patients. The tumorspheres were used as in vitro pharmacological screening platforms of 11.280 compounds belonging to the Prestwick and Myria libraries, identifying three compounds (DSF, JMM 1-3 and JMM 1-4) with statistically significant inhibitory capacity (p |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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