Alteraciones en la producción y secreción de los péptidos natriuréticos y sus moléculas relacionadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. Relación con la función del ventrículo izquierdo

Autor: Tarazón Melguizo, Estefanía
Přispěvatelé: Rivera Otero, Miguel, Portolés Sanz, Manuel, Roselló Lletí, Esther, Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
Jazyk: Spanish; Castilian
Rok vydání: 2016
Předmět:
Zdroj: RODERIC. Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia
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Popis: La insuficiencia cardiaca es un síndrome multifactorial de gran impacto en la asistencia sanitaria debido al aumento de la morbilidad y la mortalidad y la ausencia de un tratamiento curativo. Es el resultado, no solo de una sobrecarga o daño cardiaco, sino también de una compleja interacción de cambios genéticos, neurohormonales, inflamatorios y bioquímicos que actúan sobre el miocito y/o el intersticio. Como consecuencia de estas alteraciones, el paciente con insuficiencia cardiaca tiene niveles anómalos de diversas moléculas (enzimas, hormonas, citocinas…) que son utilizadas como biomarcadores de gran importancia clínica. En este sentido, el papel de los péptidos natriuréticos en la clínica de la insuficiencia cardiaca está bien establecido, utilizando sus concentraciones en plasma para ayudar en el diagnóstico, pronóstico y en la determinación de la gravedad de este síndrome. A pesar de ello, la comprensión de su compleja naturaleza aún está lejos de ser completa y exhaustiva, siendo esta información de vital importancia como objetivo para nuevos tratamientos que disminuyan la morbilidad y mortalidad de este síndrome. Además, estudios previos en modelos animales, han sugerido que la secreción de los péptidos natriuréticos durante la insuficiencia cardiaca está alterada y, a su vez, el aparato de Golgi presenta cambios morfológicos en este síndrome. Por ello, nos planteamos estudiar, en un grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca, la producción tisular de los péptidos natriuréticos y las moléculas relacionadas implicadas en su biología, así como su secreción a través de las vesículas del aparato de Golgi. Nuestros resultados muestran que en los corazones explantados de pacientes con insuficiencia cardiaca, los niveles génicos de ANP, BNP y el receptor NPR3 se encuentran elevados y los niveles de CORINA disminuidos, sin que se detecte variación en la expresión proteica de ANP y CNP. En los pacientes con miocardiopatía isquémica la expresión génica de CNP y la expresión proteica de corina reflejan el deterioro de la función ventricular izquierda. Además, muestran elevación de la expresión de BNP, corina y del ARNm de CNP y disminución del ARNm de FURINA, indetectable en los pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología dilatada. Estos hallazgos podrían indicar la existencia de mecanismos moleculares diferentes en función de la etiología de este síndrome proporcionando nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas específicas. Por otro lado, hemos aislado por primera vez las vesículas del aparato de Golgi de tejido cardiaco humano en las cuales detectamos un importante incremento de la concentración de péptidos natriuréticos ANP, BNP y CNP, a diferencia de lo que ocurre cuando estudiamos el conjunto del tejido miocárdico. También encontramos cambios en la expresión génica de los componentes del aparato de Golgi implicados en la secreción, así como de sus vesículas, que reflejan en su número y morfología el deterioro funcional y el aumento del tráfico de péptidos natriuréticos hacia el plasma. Estos hallazgos proporcionan a este orgánulo un papel importante en la biología de los péptidos natriuréticos, regulando el régimen de secreción al que están sometidos estos pacientes, y en el proceso de adaptación cardiovascular morfológica y funcional que experimentan. Heart failure is a multifactorial syndrome with a major impact on health care due to increased morbidity and mortality and the absence of curative treatment. It is the result, not only of an overload or heart damage, but also of a complex interaction of genetic, neurohormonal, inflammatory and biochemical changes acting on the myocyte and / or the interstice. As a consequence of these alterations, the heart failure patient has abnormal levels of various molecules (enzymes, hormones, cytokines...) that are used as biomarkers of great clinical importance. In this regard, the role of natriuretic peptides in clinical heart failure is well established, using their concentrations in plasma to aid in the diagnosis, prognosis and in determining the severity of this syndrome. However, understanding their complex nature is still far from complete and exhaustive, and this information is of vital importance as a target for new treatments that reduce the morbidity. Furthermore, previous studies in animal models have suggested that secretion of natriuretic peptides in heart failure is impaired and, in turn, the Golgi apparatus presents morphological changes in this syndrome. Therefore, we propose to study, in a group of patients with heart failure, the tissue production of natriuretic peptides and related molecules involved in their biology, and their secretion through the Golgi apparatus vesicles. Our results show that explanted hearts from heart failure patients have elevated mRNA levels of ANP, BNP and NPR3 receptor and have reduced levels of CORIN without variation in protein expression of ANP and CNP. In patients with ischaemic cardiomyopathy, CNP gene expression and corin protein expression reflect the impaired left ventricular function. Also, they show elevated expression of BNP, corin and mRNA of CNP and decreased mRNA levels of furin, undetectable in patients with dilated cardiomyopathy. These findings may indicate the existence of different molecular mechanisms depending on the aetiology of this syndrome by providing specific new diagnostic and therapeutic options. On the other hand, we have isolated for the first time vesicles from the Golgi apparatus of human heart tissue in which we detect a significant increase in the ANP, BNP and CNP natriuretic peptides concentration, unlike what happens when studying the whole myocardial tissue. We also found changes in gene expression of the Golgi apparatus components involved in secretion, and their vesicles, which reflect in their number and morphology a functional impairment and increased traffic of natriuretic peptides to the plasma. These findings provide to this organelle an important role in the biology of natriuretic peptides regulating the secretion system which are subject these patients, and in the process of morphological and functional cardiovascular adaptation.
Databáze: OpenAIRE
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