Valeurs de référence du valproate de sodium (CAS n°1069-66-5). Valeurs toxicologiques de référence par voie orale et inhalation, valeurs limites d’exposition professionnelle et valeurs biologiques: Avis de l’Anses. Rapport d’expertise collective

Autor: Elisabeth Elefant, Marie-Chantal Canivenc Lavier, François Clinard, Dany Chevalier, Raphaël Delépée, Jean-Baptiste FINI, Bénédicte Lelièvre, Frédéric Lirussi, Dominique Masset, Jean-Ulrich Mullot, Julien Roussel, Irène Sari-Minodier, Jeanne Stadler, Jérôme Thireau, Isabelle Manière, Aurélie Mathieu-Huart, Marion Keirsbulck, Amandine Paillat
Přispěvatelé: Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Santé publique France - French National Public Health Agency [Saint-Maurice, France], Université de Lille, Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU), Physiologie moléculaire et adaptation (PhyMA), Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), UFR des Sciences de Santé (Université de Bourgogne), Université de Bourgogne (UB), CHU Dijon, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Saint-Denis] (ANSM), Laboratoire d'Analyses de Surveillance et d'Expertise de la Marine (LASEM), Service de Santé des Armées, Université de Montpellier (UM), CHU Marseille, Consultante indépendante, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Direction de l'Evaluation des Risques (DER), Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), Anses
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: [0] Saisine n° 2018-SA-0214, Anses. 2021, 241 p
HAL
Popis: Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.
Databáze: OpenAIRE
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