Photoaktivierbare Kinase- und Tubulininhibitoren

Autor: Döbber, Alexander
Přispěvatelé: Prof. Dr. Christian Peifer, Prof. Dr. Maaz Zuhayra, Peifer, Christian, Zuhayra, Maaz
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2018
Předmět:
Popis: The idea of using light to control biological activity of highly potent drugs like kinase inhibitors or microtubule-targeting agents both temporal and spatial became an appealing strategy to tackle selectivity related issues such as severe side-effects. This study reports on the development of both the first photoactivatable small-molecule microtubule-targeting agent (smMTA) as well as a photoactivatable cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor. Therefore, in a caging approach the 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl photoremovable protecting group (DMNB PPG) was attached to crucial pharmacophoric functionalities of both active drugs in order to biologically inactivate them. Upon irradiation with near UV light, the PPG was rapidly cleaved and the active drugs released. The subsequent biological evaluation of the photoactivatable prodrugs addressed two major objectives: biological inactivity of the caged prodrugs as well as the restoration of biological activity upon irradiation with UV light in vitro. Attachment of the PPG to the active drugs led in both projects to a significant loss of biological function. As an important proof of concept, biological activity was completely restored upon irradiation with near UV light within a time of irradiation which did not affect cell viability. Thus, both the photoactivatable smMTA as well as the photoactivatable CDK inhibitor represent highly valuable tool compounds for studying biological processes. Despite this important proof of concept, the limited penetration depth of UV light into biological tissues remains. In order to address this issue a BODIPY caged CDK inhibitor, which could be photoactivated upon irradiation with deeper penetrating green light, was developed and its utility for biological applications was demonstrated. Die Idee Licht als externen Trigger für die Steuerung der Wirkung hochpotenter Arzneistoffen zu nutzen, stellt seit einiger Zeit eine vielversprechende Strategie dar um selektivitätsbezogene Probleme wie z.B. schwere systemische Nebenwirkungen zu adressieren. Diese Arbeit berichtet über die Entwicklung des ersten photoaktivierbaren “caged“ niedermolekularen Tubulininhibitors als auch eines photoaktivierbaren CDK Inhibitors. Dabei wurden die aktiven Wirkstoffe jeweils durch Einführung der 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl Schutzgruppe (DMNB) an die Pharmakophore geschützt. Durch Bestrahlung mit nahen UV Licht konnten die Schutzgruppen abgespalten und die aktiven Wirkstoffe wieder freigesetzt werden. Die nachfolgende biologische Testung adressierte zwei wichtige Ziele des Proof-of-concept: die biologische Inaktivität der geschützten Prodrugs genauso wie die anschließende Wiederherstellung der biologischen Wirkung durch Bestrahlung mit nahem UV Licht. In beiden Fällen führte das Einführen der photoabspaltbaren Schutzgruppe zu einem signifikanten Verlust an biologischer Aktivität. Diese konnte jedoch durch Bestrahlung mit UV Licht einer Dosis, die die Viabilität der Zellen nicht beeinträchtigt, vollständig wiederhergestellt werden. Zusammenfassend stellen beide photoaktivierbaren Prodrugs wertvolle Werkzeuge für die biochemische Kinase- und Tubulinforschung dar. Trotz dieser großen Nützlichkeit limitiert die geringe Eindringtiefe von UV Licht in biologisches Gewebe Studien mit beiden photoaktivierbaren Substanzen auf oberflächliches Gewebe. Zur Überwindung dieser Limitierung wurde die sichtbares Licht absorbierende Schutzgruppe BODIPY an das Pharmakophor des CDK inhibitors gekoppelt, anschließend mit grünem tiefer ins Gewebe eindringenden Licht abgespalten und die Nutzbarkeit für biologische Anwendungen demonstriert.
Databáze: OpenAIRE
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