Exploration of interaction between common and rare variants in genetic susceptibility to holoprosencephaly

Autor: Kim, Artem
Přispěvatelé: Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes, Marie de Tayrac, Véronique David, STAR, ABES, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Université Rennes 1
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Human health and pathology. Université de Rennes, 2020. English. ⟨NNT : 2020REN1B019⟩
Human health and pathology. Université Rennes 1, 2020. English. ⟨NNT : 2020REN1B019⟩
Popis: The etiology of complex genetic disorders involves multiple genetic factors that are still poorly understood. Identification of these factors requires a better clinical interpretation of genetic variants identified by high-throughput sequencing. My thesis concerns the study of holoprosencephaly (HPE) - an extremely severe cerebral pathology associated with a very low diagnostic yield due to its genetic complexity. The objective of my thesis is to elucidate the genetic mechanisms underlying HPE and to propose novel bioinformatic strategies of pathogenic variant interpretation in complex genetic disorders. During my thesis, I first identified and described cases of oligogenic HPE resulting from a joint effect of several rare hypomorphic variants in genes related to the Sonic Hedgehog (SHH) pathway. This work has shown the importance to consider the combined effect of several mutations in molecular diagnosis of complex genetic disorders. Second, I demonstrated the pathogenic impact of synonymous mutations in the SHH gene on translation: by introducing codons with different biochemical properties, these variants modify the capacity of the protein to fold correctly. These results indicate that synonymous mutations may play a major role in etiology of genetic disorders. Overall, my thesis contributes to the understanding of complex genetic architecture of HPE and proposes novel analytical methods to investigate the genetic mechanisms underlying complex disorders, such as oligogenic inheritance and synonymous variants. Ultimately, these results should help avoid misdiagnosis and improve genetic counseling in human disorders that remain to be resolved.
Les maladies génétiques complexes présentent une étiologie impliquant plusieurs facteurs génétiques encore mal compris. L’identification de ces facteurs nécessite une meilleure interprétation du rôle des variants génétiques identifiés par le séquençage haut-débit dans le cadre clinique. Mes travaux de thèse concernent l’étude d’holoprosencéphalie (HPE) - une pathologie cérébrale extrêmement sévère, associée à un rendement diagnostique très faible due à sa complexité génétique. L’objectif de ma thèse est de préciser les mécanismes génétiques impliqués dans l’HPE et de proposer des nouvelles approches bio-informatiques pour améliorer le diagnostic des maladies génétiques complexes. Au cours de ma thèse, j’ai tout d’abord identifié et décrit pour la première fois des cas d’HPE oligogénique, causés par un effet cumulatif de plusieurs variants rares agissant de manière hypomorphe dans les gènes liés à la voie Sonic Hedgehog (SHH). Ces travaux ont démontré l’importance de considérer l’effet combiné de plusieurs mutations lors du diagnostic des patients. Par la suite, j’ai démontré l’impact pathogène des mutations synonymes du gène SHH sur la traduction : par introduction des codons possédants les propriétés biochimiques différentes, ces variants modifient la capacité de la protéine à se replier correctement. Ces résultats indiquent que les mutations synonymes peuvent avoir un rôle majeur dans l’étiologie des maladies génétiques. Les travaux de ma thèse contribuent à la compréhension de l’architecture génétique complexe de l’HPE et proposent de nouvelles méthodes d’analyse des mécanismes génétiques des maladies complexes, notamment l’hérédité oligogènique et l’impact des variants synonymes. A terme, ces résultats devraient permettre de réduire l’errance diagnostique et d’améliorer la prise en charge des patients atteints des pathologies génétiques encore mal comprises.
Databáze: OpenAIRE
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