Búsqueda de nuevos biomarcadores con utilidad pronóstica en el Neuroblastoma

Autor: Yáñez Peralta, Yania
Přispěvatelé: Castel Sánchez, Victoria, Cañete Nieto, Adela, Facultat de Medicina i Odontologia
Jazyk: Spanish; Castilian
Rok vydání: 2016
Předmět:
Zdroj: RODERIC. Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia
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Popis: El neuroblastoma (NB) es un tumor neuroectodérmico de las células embrionarias derivadas de la cresta neural. Constituye el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia y es altamente heterogéneo en su comportamiento clínico y biológico. Los pacientes considerados de alto riesgo presentan tasas de supervivencia a los 5 años que no superan el 40% en la mayoría de las series estudiadas pese a recibir un tratamiento multimodal de gran intensidad. El resto de pacientes no incluidos en esta categoría son un grupo muy diverso en cuanto a presentación clínica, edad y características moleculares, expuestos a ser sobretratados o infratratados si la asignación de riesgo no está bien definida. La individualización de la terapéutica en función del riesgo es un concepto oncológico de gran importancia en pediatría, dada la vulnerabilidad de los pacientes a la toxicidad del tratamiento. Para que se aplique de manera correcta es necesaria una evaluación adecuada de la extensión de la enfermedad y la biología del tumor. En la patogénesis del NB están implicadas alteraciones genéticas, citogenéticas y cambios epigenéticos. Las alteraciones genéticas descritas hasta el momento no explican el comportamiento tan disímil de este tumor en los diferentes subgrupos. La identificación de biomarcadores genéticos con utilidad pronóstica y de alteraciones epigenéticas implicadas en la patogénesis del NB, sería de vital importancia para optimizar la clasificación en grupos de riesgo, evaluar adecuadamente la respuesta al tratamiento y definir nuevos enfoques terapéuticos que permitan mejorar las expectativas de curación de los pacientes. Objetivo principal El objetivo del presente trabajo es identificar biomarcadores genéticos y epigenéticos del comportamiento clínico y biológico del NB. Objetivos específicos 1 Comprobar el valor pronóstico de la detección de enfermedad mínima en pacientes con NB localizado. El estudio está enfocado en: 1) Determinar el efecto de la detección de la expresión génica de TH (tirosina hidroxilasa) y DCX (doblecortina) en sangre periférica y médula ósea al diagnóstico en la supervivencia de los pacientes con NB no metastásico. Estudiar si la detección de la expresión génica de TH y DCX en sangre periférica y médula ósea al diagnóstico puede ayudar a identificar pacientes con NB no metastásico que requieren un manejo terapéutico especial. 2 Evaluar la utilidad clínica de la detección de enfermedad mínima residual (EMR) en pacientes con enfermedad metastásica, poniendo énfasis en:1) Definir el valor pronóstico independiente de la detección de EMR mediante RT-qPCR en sangre periférica y médula ósea al diagnóstico y en distintos momentos a lo largo del proceso terapéutico. 2) Aclarar la utilidad clínica de la detección de la expresión génica de TH y DCX para monitorizar la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento. 3 Identificar biomarcadores epigenéticos en NB mediante arrays de metilación centrándonos en: 1) Determinar la existencia de genes hipermetilados específicos de los diferentes subgrupos clínicos de NB, y establecer su valor pronóstico como biomarcadores de progresión de la enfermedad. 2) Estudiar la relación de los eventos epigenéticos encontrados con otras variables biológicas y clínicas con valor pronóstico conocido. 3) Determinar el valor pronóstico independiente de los perfiles epigenéticos encontradas. Metodología: El presente trabajo de tesis es un compendio de tres artículos científicos que persiguen identificar biomarcadores con utilidad pronóstica en pacientes afectos de NB. Los artículos que constituyen el compendio se detallan a continuación y la candidata a optar por el título de Doctor es primera autora en todos ellos: Minimal disease detection in peripheral blood and bone marrow from nonmetastatic Neuroblastoma patients. Yania Yáñez, Elena Grau, Silvestre Oltra, Adela Cañete, Francisco Martínez, Carmen Orellana, Rosa Noguera, Sarai Palanca, Victoria Castel. J Cancer Res Clin Oncol 2011, 137(8):1263-72. TH and DCX mRNAs in peripheral blood and bone marrow predict outcome in metastatic neuroblastoma patients. Yania Yáñez, David Hervás, Elena Grau, Silvestre Oltra, Gema Pérez, Sarai Palanca, Mar Bermúdez, Catalina Márquez, Adela Cañete and Victoria Castel. J Cancer Res Clin Oncol 2016, 142(3):573-80. Two independent epigenetic biomarkers predict survival in neuroblastoma. Yania Yáñez, Elena Grau, Virginia Rodríguez, David Hervás, Rosa Noguera, Miguel Hernández, Vanessa Segura, Adela Cañete, Ana Conesa, Jaime Font de Mora and Victoria Castel. Clin Epigenetics 2015, 7(1):16. Como se explica a continuación, los artículos reúnen tres desafíos en la investigación del NB: 1 Evaluar el valor pronóstico de la detección de enfermedad mínima en pacientes con tumores localizados. Entre los neuroblastomas no metastásicos existen subgrupos clínica y biológicamente diferentes y la identificación de pacientes que requieren un tratamiento más intensivo es aún un desafío. Pese a que las tasas de supervivencia de los pacientes con tumores localizados y sin amplificación de MYCN suelen ser altas, algunos presentan recaídas metastásicas y fallecen a causa de la enfermedad. La detección de la expresión de TH y DCX en sangre periférica y médula ósea de pacientes con NB no metastásico al diagnóstico, podría asociarse con el pronóstico de dichos pacientes y ayudaría a identificar aquellos que requieren un seguimiento más exhaustivo y una actitud terapéutica más agresiva. 2 Aclarar la utilidad clínica de la detección de EMR en neuroblastomas metastásicos al diagnóstico y durante el proceso terapéutico. Los neuroblastomas metastásicos y fundamentalmente aquellos de alto riesgo, presentan bajas tasas de supervivencia pese a recibir un tratamiento multimodal intensivo. Determinar el valor pronóstico independiente de la detección de células tumorales en sangre periférica y médula ósea al diagnóstico, mediante técnicas moleculares altamente sensibles, ayudaría a identificar pacientes con pronóstico desfavorable que necesitan un tratamiento más agresivo. La monitorización de la EMR a lo largo del curso de la enfermedad, permitiría optimizar la evaluación de la respuesta al tratamiento y detectar precozmente las recaídas. 3 Identificar biomarcadores epigenéticos con valor pronóstico en el NB.El pronóstico de los pacientes con NB ha mejorado notablemente en los últimos años, las expectativas de curación globales de la enfermedad están alrededor del 65%, pero en algunos subgrupos son mucho menores. Pese a que existen anormalidades genéticas muy bien caracterizadas que se asocian al NB, éstas no explican la heterogeneidad clínica observada en los pacientes. El estudio de las alteraciones epigenéticas es un enfoque alternativo a los estudios genéticos convencionales que ha ganado relevancia en los últimos años. Sin embargo, la mayoría de los estudios epigenéticos en este tumor sólido pediátrico, se han focalizado en el análisis directo de genes candidatos, limitando el estudio de muchas regiones implicadas en la tumorigénesis del NB. El análisis de la metilación aberrante en todo el genoma, puede ser una buena herramienta para identificar biomarcadores epigenéticos del comportamiento clínico y biológico de la enfermedad, que ayuden a mejorar la estratificación de los pacientes en función del riesgo de recaídas así como el manejo del tratamiento. Conclusiones Los estudios presentados son de relevancia para generar nuevas estrategias de estratificación de los pacientes en grupos de riesgo y definir nuevos enfoques terapéuticos que mejoren la supervivencia de los pacientes.
Databáze: OpenAIRE
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