Nuevas alternativas terapéuticas frente a acinetobacter baumannii. Estudios pre-clínicos de péptidos híbridos de cecropina A-melitina, una quinolona de nueva generación (UB-8902) y ácido clavulánico

Autor: López-Rojas, Rafael
Přispěvatelé: Pachón Díaz, Jerónimo, Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Jazyk: Spanish; Castilian
Rok vydání: 2011
Předmět:
Zdroj: idUS. Depósito de Investigación de la Universidad de Sevilla
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Popis: Acinetobacter baumannii se ha convertido en un paradigma de microorganismo nosocomial emergente, debido a la importancia e implicación en situaciones de endemia y brotes nosocomiales de infección. La difusión y extensión de la epidemia de infecciones nosocomiales por A. baumannii se debe principalmente a cuatro factores claves, dos inherentes a la especie que la convierten en única para perpetuarse y diseminarse en el medio hospitalario, y dos derivados de la práctica médica y características de los pacientes hospitalizados en los últimos años. Estos factores son: a) la adaptación de A. baumannii a condiciones ambientales adversas, pudiendo sobrevivir en superficies inertes mucho más que otros microorganismos; b) la enorme capacidad natural de desarrollo de resistencias a múltiples antimicrobianos; c) la extensión del uso de antimicrobianos de amplio espectro en el ámbito hospitalario en los últimos años que contribuye a la selección y supervivencia de esta especie entre otros microorganismos nosocomiales con menor resistencia natural a antibióticos; y d) el aumento de potenciales huéspedes susceptibles de adquirir infecciones por Acinetobacter spp., al haber aumentado en los últimos años el número de pacientes con comorbilidades subyacentes, inmunosupresión y de pacientes sometidos a técnicas agresivas de monitorización (catéteres venosos, arteriales, sondaje urinario) y tratamiento (soporte ventilatorio invasor, drenajes de cavidades), que conllevan la disrupción de las barreras naturales. Actualmente la situación epidemiológica de las infecciones por A. baumannii se caracteriza por la continua y creciente aparición de nuevos brotes nosocomiales provocados por cepas multirresistentes en diferentes lugares, lo cual dificulta enormemente el tratamiento. Además, en los últimos años algunos de los centros implicados poseen un patrón epidemiológico de endemia que dificulta su control y erradicación. El tratamiento de las infecciones por A. baumannii se ha convertido en un problema, ya que existe un progresivo desarrollo en los últimos años de resistencias a distintos antimicrobianos previamente activos, como penicilinas, cefalosporinas, quinolonas y aminoglucósidos. El patrón de sensibilidad de los últimos años se ha caracterizado por el mantenimiento de sensibilidad frente a carbapenemes en la mayoría de centros en que el uso de estos antimicrobianos se restringió y por el desarrollo progresivo de resistencias a carbapenemes en otros centros con un uso más expandido de los mismos. La resistencia a imipenem, en los centros hospitalarios en los que ocurre frecuentemente se asocia a un patrón de multiresistencia, que incluye eventualmente resistencia a colistina, tornándose las cepas en panresistentes a todos los antimicrobianos disponibles para su uso en humanos. En el tratamiento de las infecciones por estas cepas multirresistentes no existen alternativas con eficacia probada. Antibióticos anteriormente en desuso o no utilizados habitualmente para el tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos, tales como la colistina, rifampicina ó tigeciclina, se usan tanto en monoterapia como en combinación, con resultados contradictorios y provenientes de estudios clínicos abiertos y de modelos experimentales. Por todo ello, la carencia actual de un tratamiento estándar óptimo para las infecciones producidas por este tipo de microorganismos, hacen imperiosa la necesidad de la búsqueda de nuevas moléculas que puedan servir como alternativas terapéuticas. Los modelos de infección en animales constituyen el método ideal para explorar nuevas aproximaciones en el tratamiento de distintas enfermedades infecciosas que plantean problemas terapéuticos, como es el caso de las infecciones por A. baumannii. Además, es un paso necesario en el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas, ayudando a dilucidar aspectos tan importantes de las nuevas moléculas tales como su toxicidad, farmacocinética y eficacia in vivo, siendo imprescindibles estudios de este tipo previamente al planteamiento de cualquier ensayo clínico en humanos. Por tanto, son necesarios nuevos estudios experimentales, in vitro e in vivo, que evalúen nuevas alternativas terapéuticas para la infección por A. baumannii, teniendo en cuenta la frecuencia cada vez más alta de infecciones por cepas multirresistentes. De los resultados de modelos experimentales podrían derivarse conclusiones de importancia, las cuales impulsarán el diseño de nuevos estudios clínicos para determinar si estas nuevas moléculas pueden servir como alternativa terapéutica en el tratamiento de infecciones graves causadas por A. baumannii. Hipótesis: 1. Todos los antimicrobianos utilizados (péptidos híbridos de cecropina A melitina, UB-8902 y ácido clavulánico) muestran actividad bactericida in vitro frente a Acinetobacter baumannii. 2. Los antimicrobianos anteriores presentan baja toxicidad, presentando dosis letales suficientemente superiores a las dosis efectivas en el animal de experimentación. 3. Todos los antibióticos utilizados son eficaces en el tratamiento de las infecciones murinas graves por A. baumannii, en términos de supervivencia y aclaramiento bacteriano en tejidos. 4. Estos antimicrobianos son igual de eficaces en el tratamiento de las infecciones murinas graves por A. baumannii, valorando dicha actividad mediante la dosis efectiva 50 (DE50) y el aclaramiento bacteriano en tejidos. 5. Existe relación entre la actividad bactericida in vitro y la eficacia in vivo. Así, todos los antibióticos utilizados en el estudio muestran actividad bactericida in vitro en las curvas de letalidad a concentraciones iguales o inferiores a la Cmax alcanzada en el plasma de ratón. El objetivo general de este proyecto es evaluar la actividad de nuevas moléculas antibióticas in vitro y en modelos murinos de infecciones producidas por cepas clínicas de A. baumannii con diferentes patrones de sensibilidad. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Estudiar la eficacia de nuevas moléculas híbridas de cecropina A-melitina [CA(1-8)M(1-18), octanoil-CA(1-7)M(2-9), CA(1-7)M(2-9) y CA(1-7)M(5-9)] en un modelo murino de infección sistémica utilizando cepas de A. baumannii panresistente, incluyendo resistencia a colistina, a través de un modelo no discriminativo como el paso inicial necesario en la valoración de nuevas moléculas antibióticas. Adicionalmente, se comparará la actividad in vivo con la observada in vitro y se evaluará la respuesta inflamatoria tras el tratamiento con dichos péptidos. 2. Evaluar la actividad de un nuevo derivado del ciprofloxacino (UB-8902) in vitro y su eficacia in vivo, tanto en un modelo experimental no discriminativo de sepsis peritoneal como en un modelo de neumonía murina producidos por A. baumannii resistente a ciprofloxacino. 3. Determinar la actividad in vitro y la eficacia in vivo del inhibidor de ]- lactamasas ácido clavulánico, en un modelo experimental de neumonía murina causado por cepas clínicas de A. baumannii.
Databáze: OpenAIRE
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