| Popis: |
Die Basalmembran (BM)-Komponente Laminin-332, die sich aus einer \(\alpha\)3-, \(\beta\)3- und \(\gamma\)2-Kette zusammensetzt, spielt physiologisch und pathophysiologisch eine wichtige Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurde Laminin-332 als Zielstruktur des Tumorsuppressors Smad4 charakterisiert, der in Pankreas- und Kolontumoren häufig funktionell inaktiviert ist. Auf biochemischer Ebene ist Smad4 ein zentraler Transmitter von Signalen der TGF\(\beta\) Zytokin-Superfamilie. Zwei Mechanismen konnten aufgezeigt werden, durch die der Verlust des Tumorsuppressors Smad4 zur Erlangung invasiver Eigenschaften von Tumorzellen beitragen kann: Durch Wegfall der Smad4-abhängigen basalen und TGF\(\beta\) induzierten Expression aller drei Ketten wird das Laminin-332 Heterotrimer in geringerem Umfang exprimiert, was die Auflösung der BM-Barriere begünstigt. Die Laminin-332 Expression ist in Smad4-negativen Zellen in Antwort auf das inflammatorische Zytokin TNF\(\alpha\) entkoppelt, wodurch das invasionsfördernde \(\gamma\)2-Monomer verstärkt freigesetzt wird. |
