Reposicionament d’antihistamínics lisosomòtrops per a neoplàsies hematològiques

Autor: Cornet Masana, Josep Maria
Přispěvatelé: Muñoz Risueño, Ruth, Campo Güerri, Elias, Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
TDR. Tesis Doctorales en Red
instname
Dipòsit Digital de la UB
Universidad de Barcelona
Popis: [cat] Els antihistamínics són un conjunt de fàrmacs antagonistes del receptor d’histamina 1 (HRH1) àmpliament emprats per al tractament de l’al·lèrgia. Els darrers anys s’ha investigat la importància de HRH1 en càncer, i s’han descrit efectes antitumorals d’alguns antihistamínics. Al present treball s’ha ampliat aquesta recerca a les neoplàsies hematològiques, amb especial interès en leucèmia mieloide aguda (LMA), una malaltia amb recaigudes freqüents i mal pronòstic, i on existeix la necessitat de tractaments innovadors. Aquí, es descriu l’expressió en superfície de HRH1 en neoplàsies hematològiques, però descartant-ne un efecte clau en la leucemogènesi. Es descriuen, així mateix, els efectes antileucèmics selectius d’ebastina, terfenadina, loratadina i rupatadina al rang micromolar baix, validats en experiments en línies cel·lulars i amb mostres primàries de pacients en experiments ex vivo i in vivo. Aquest grup de fàrmacs, que hem anomenat antihistamínics antineoplàsics (ANHA), mostren efectes sinèrgics amb quimioteràpia convencional i posseeixen capacitat d’eliminar cèl·lules mare leucèmiques de LMA, considerades responsables de les recaigudes, preservant majoritàriament l’hematopoesi normal. El mecanisme pel qual els ANHA exerceixen els seus efectes antileucèmics és independent de HRH1, i es produeix mitjançant acumulació a lisosomes i mitocondris. Aquest tropisme dual inicia un procés de mort cel·lular caracteritzat per un augment de superòxid mitocondrial, una permeabilització de la membrana lisosomal i una activació de caspases. En línia amb aquestes observacions, els ANHA es caracteritzen per ser fàrmacs hidrofòbics amb estructura catiònica i amfifílica, característiques que s’han relacionat prèviament amb l’acumulació a aquests orgànuls. A partir d’aquestes observacions, es proposa l’ús de fàrmacs lisosomo- i mitocondriòtrops com a estratègia terapèutica per a la LMA i la resta de neoplàsies hematològiques, en la qual s’està treballant mitjançant química mèdica.
[eng] Antihistamines constitute a drug family comprising antagonists of histamine receptor 1 (HRH1), extensively used for the relief of allergic symptoms. Over the last years, the importance of HRH1 in cancer has been investigated, and antitumoral effects of some antihistamines have been reported. The present work has expanded this research to hematological neoplasias, with special interest in acute myeloid leukemia (AML), a disease characterized by frequent relapse and bad prognosis for which novel treatments are desperately needed. Herein, we report surface expression of HRH1 in hematological neoplasias, while ruling out a key role in leukemogenesis. Likewise, we report selective antileukemic effects induced by ebastine, terfenadine, loratadine and rupatadine at the low micromolar range, as assessed in cell lines and in patient samples in ex vivo and in vivo experiments. This group of drugs, hereafter referred to as antineoplasic antihistamines (ANHA), display synergic effects when combined with conventional chemotherapy and are active against the AML leukemic stem cell compartment, considered responsible for the relapses, while mostly sparing healthy hematopoesis. ANHA-mediated antileukemic effects are HRH1-independent, and rely instead on lysosomal and mitochondrial accumulation. This dual tropism triggers a cell death process characterized by an increase in mitochondrial superoxide species, a lysosomal membrane permeabilization and caspase activation. In line with these findings, ANHAs possess a cationic amphiphilic structure with overall hydrophobicity, features previously related to accumulation in those organelles. Considering these observations, the use of lysosomo- and mitochondriotropic drugs is proposed as a therapeutic strategy in AML and other hematological neoplasias. Drug optimization to reach clinics is being currently pursued by medicinal chemistry.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: