Targeting protein lipidation in disease: synthesis of chemoselective depalmitoylating agents

Autor: Calviño Sanlés, Esther
Přispěvatelé: Brea, Roberto J., Pazos, Elena, Universidade da Coruña. Facultade de Ciencias
Rok vydání: 2022
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Zdroj: RUC. Repositorio da Universidade da Coruña
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Popis: [Resumen]: Las proteínas son las biomoléculas más abundantes en la célula, estando implicadas en numerosos procesos celulares. Tras su síntesis, muchas de ellas pueden sufrir modificaciones postraduccionales, provocando así que sus propiedades se vean afectadas. La variedad de modificaciones postraduccionales es muy amplia, resultando particularmente interesante la S-palmitoilación. Esta modificación reversible afecta al 10% de las proteínas en mamíferos y su desregulación está involucrada en múltiples patologías, entre las que se incluyen el cáncer, las infecciones y los trastornos neurológicos. Lamentablemente, la inexistencia de inhibidores naturales quimioselectivos dificulta el estudio directo de dicha modificación postraduccional. En el presente Trabajo de Fin de Grado se han sintetizado y caracterizado dos alquilcisteínas que pueden actuar como agentes quimioselectivos para lograr la S-depalmitoilación controlada de proteínas. El estudio exhaustivo del comportamiento de dichos agentes S-depalmitoilantes en presencia de modelos biomiméticos sencillos de proteínas S-palmitoiladas ha permitido verificar su adecuado funcionamiento. Las alquilcisteínas sintetizadas podrían resultar especialmente útiles como herramientas para comprender los efectos biológicos de la lipidación proteica, así como para el tratamiento de defectos de la lipidación en enfermedades. [Resumo]: As proteínas son as biomoléculas máis abundantes na célula, estando implicadas en numerosos procesos celulares. Tras a súa síntese, moitas delas poden sufrir modificacións postraducionais, provocando así que as súas propiedades se vexan afectadas. A variedade de modificacións postraducionais é moi ampla, resultando particularmente interesante a S-palmitoilación. Esta modificación reversible afecta ao 10% das proteínas en mamíferos e a súa desregulación está involucrada en múltiples patoloxías, entre as que se inclúen o cancro, as infeccións e os trastornos neurolóxicos. Lamentablemente, a inexistencia de inhibidores naturais quimioselectivos dificulta o estudo directo desta modificación postraducional. No presente Traballo de Fin de Grao sintetizáronse e caracterizáronse dúas alquilcisteínas que poden actuar como axentes quimioselectivos para lograr a S-depalmitoilación controlada de proteínas. O estudo exhaustivo do funcionamento destes axentes S-depalmitoilantes en presenza de modelos biomiméticos sinxelos de proteínas S-palmitoiladas permitiu verificar o seu adecuado funcionamento. As alquilcisteínas sintetizadas poderían resultar especialmente útiles como ferramentas para comprender os efectos biolóxicos da lipidación proteica, así como para o tratamento de defectos da lipidación en enfermedades. [Abstract]: Proteins are the most abundant biomolecules in cells, being involved in multiple cellular processes. Once their synthesis is finished, many of them can experience posttranslational modifications, affecting their properties. Among the wide variety of posttranslational modifications, S-palmitoylation is especially interesting. This reversible modification affects 10% of mammal proteins and its deregulation is involved in several pathologies, including cancer, infections and neurological disorders. Unfortunately, the lack of natural chemoselecive inhibitors makes difficult directly studying this posttranslational modification. In this Degree Dissertation, two different alkyl-cysteines that can act as chemoselective agents were synthesized and characterized in order to achieve controlled S-depalmitoylation of proteins. The exhaustive study of the behavior of these S-depalmitoylating agents in the presence of simple biomimetic models of Spalmitoylated proteins verified their correct functioning. The synthesized alkylcysteines could be especially useful as tools to understand the biological effects of protein lipidation, as well as a treatment to overcome the defects of lipidation in disease. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2021/2022
Databáze: OpenAIRE
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