Eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifiziert Metabolismus und CD52als neue Angriffspunkte in Ibrutinib-persistenten Mantelzelllymphomzellen

Autor: Fuhr, Viktoria, Vafadarnejad, Ehsan, Dietrich, Oliver, Arampatzi, Panagiota, Riedel, Angela, Saliba, Antoine-Emmanuel, Rosenwald, Andreas, Rauert-Wunderlich, Hilka
Zdroj: Die Pathologie; December 2022, Vol. 43 Issue: Supplement 1 p31-35, 5p
Abstrakt: Hintergrund: Der Einsatz von Ibrutinib verbessert die Überlebensrate von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, einer reifen B‑Zell-Neoplasie. Jedoch sind Rückfälle nach der Behandlung mit diesem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor häufig und resultieren in einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten. Ziel der Arbeit: Durch eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung können Trends in der Genexpression von Mantelzelllymphomzellen im Verlauf einer Ibrutinib-Behandlung nachvollzogen und gezielte Therapieansätze basierend auf den entdeckten Resistenzmechanismen definiert werden. Material und Methoden: Die Ibrutinib-sensitive Mantelzelllymphomzelllinie REC‑1 wurde für 6 h und 48 h mit Ibrutinib behandelt. Die Veränderungen im Transkriptom überlebender Zellen wurden mit der Einzelzell-RNA-Sequenzierung auf Basis der 10× Genomics-Tröpfchen-Mikrofluidik analysiert. Die beobachteten Anpassungen an die Ibrutinib-Therapie wurden mittels extrazellulärer Flux-Analyse und Durchflusszytometrie näher untersucht. Ergebnisse: Eine Subgruppe der REC‑1 wies das Potenzial zur Interaktion mit dem Tumormikromilieu und damit ein höheres Risiko für aggressives Verhalten und Therapieresistenz auf. Durch die Ibrutinib-Behandlung wurde die NF-κB-Signalübertragung reduziert. Hingegen steigerten die Zellen die Expression von Genen des B‑Zell-Rezeptors und von Oberflächenantigenen wie CD52 und stellten ihren Metabolismus um, wodurch eine erhöhte Abhängigkeit von der oxidativen Phosphorylierung entstand. Schlussfolgerung: Oxidative Phosphorylierung und CD52 könnten als neue Ansätze für Ibrutinib Kombinations- oder Konsolidierungstherapien dienen, wodurch Resistenzmechanismen umgangen und Mantelzelllymphompatienten eine bessere Prognose ermöglicht wird.
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