PO10 O-GlcNAcylation de FoxO1 et glucotoxicité dans la cellule bêta-pancréatique.

Autor: Fardini, Y., Masson, E., Boudah, O., Cosson, C., Pierre-Eugene, C., Issad, T.
Předmět:
Zdroj: Diabetes & Metabolism; Mar2012 Supplement 2, Vol. 38 Issue s2, pA24-A24, 1p
Abstrakt: Introduction: Chez les patients diabétiques, l’hyperglycémie per se a des effets délétères sur le pancréas et sur les tissus cibles de l’insuline, ce qui conduit à une aggravation de l’intolérance au glucose (glucotoxicité). La O-GlcNAc-glycosylation (ou O-GlcNAcylation) des protéines cytosoliques ou nucléaires fait partie des mécanismes impliqués dans ces effets toxiques du glucose. La O-GlcNAcylation consiste en l’ajout de N-Acétyl-glucosamine sur sérine/thréonine par l’O-GlcNAc transferase (OGT). La déglycosyslation est réalisée par une autre enzyme, l’O-GlcNAcase (OGA). Cette modification post-traductionnelle réversible régule l’activité des protéines en fonction de la concentration en glucose. Nous avons préalablement apporté la première démonstration d’une O-GlcNAcylation de FoxO1 dans la cellule hépatique. Matériels et méthodes: L’étude a été réalisée sur cellules béta-pancréatiques INS-1 832/13 et îlots de Langerhans de rats. Les cellules ont été traitées avec de la glucosamine, précurseur du substrat de l’OGT, du PUGNAc, inhibiteur de l’OGA, et différentes concentrations de glucose. L’effet de ces traitements sur la prolifération, la survie et la mort cellulaire a été analysé. La O-GlcNAcylation est évaluée par western-blotting après purification des protéines glycosylées sur lectine de germe de blé. L’activité transcriptionelle de FoxO1 est mesurée à l’aide d’un gène rapporteur et l’expression de ses gènes cibles par RT-qPCR. Résultats: Nous avons observé que les différents traitements utilisés induisent une O-GlcNAcylation de FoxO1 dans les cellules bêta-pancréatiques, associée à une à une augmentation de son activité transcriptionnelle et à une augmentation de l’expression de certains gènes cibles, comme l’IGFBP1. Une diminution de la prolifération et une augmentation de la mort cellulaire sont également observées dans ces conditions. Conclusion: Ces travaux suggèrent que dans les conditions d’hyperglycémie chronique, une O-GlcNAcylation anormale de FoxO1 pourrait participer à la réduction de la masse de cellules béta-pancréatiques, en stimulant l’expression de protéines comme l’IGFBP1, capables d’inhiber des voies de signalisation prolifératives et anti-apoptotiques. [Copyright &y& Elsevier]
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