| Autor: |
Wu, Yuexiu, Feng, Biao, Chen, Shali, Zuo, Yufeng, Chakrabarti, Subrata |
| Předmět: |
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| Zdroj: |
Canadian Journal of Physiology & Pharmacology; Jun2010, Vol. 88 Issue 6, p607-615, 8p, 2 Charts, 6 Graphs |
| Abstrakt: |
Upregulation of endothelin 1 (ET-1) causing blood flow alteration and increased extracellular matrix production are characteristic features of diabetic angiopathy. Several glucose-induced signaling mechanisms cause ET-1 upregulation in diabetic angiopathy. Extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) is a member of the MAPK family, which plays a key role in cardiovascular development. ERK kinase (MEK) 5 is the specific MEK for ERK5 activation. In this study we examined the role of glucose-induced ERK5 signaling in mediating ET-1 expression in diabetic angiopathy. We investigated retinas from 1-month STZ-induced diabetic rats and human macro- and microvascular endothelial cells to study ERK5-dependent ET-1 alterations. Glucose (25 mmol/L) caused significant upregulation of ET-1 mRNA and downregulation of ERK5 and Kruppel-like factor 2 (KLF2) after 24 h treatment in the endothelial cells. Simultaneously, phospho-ERK5 proteins were reduced. Activation of ERK5 by constitutively active MEK5 (caMEK5) upregulated KLF2 and suppressed ET-1 expression in both cell lines, whereas ERK5 siRNA transfection resulted in decreased ERK5 and KLF2 and increased ET-1 mRNA expression. In addition, caMEK5 prevented glucose-induced upregulation of ET-1. Furthermore, 1 month of diabetes caused a significant increase in retinal ET-1 mRNA and decrease in ERK5 mRNA expression. These data indicate that ERK5 signaling regulates glucose-induced ET-1 expression in diabetes. The ERK5/ET-1 pathway may provide a potential novel target for the treatment of diabetic angiopathy. Une modification du débit sanguin et une augmentation de la production de matrice extracellulaire causées par la régulation à la hausse de l’endothéline-1 (ET-1) sont des caractéristiques de l’angiopathie diabétique. Plusieurs mécanismes de signalisation induits par le glucose participent à la régulation à la hausse de l’ET-1 dans l’angiopathie diabétique. ERK5, qui fait partie de la famille des MAPK, joue un rôle important dans le développement cardiovasculaire. L’ERK kinase (MEK)5 est la MEK spécifique de l’activation de ERK5. Dans la présente étude, nous avons examiné le rôle de la signalisation de ERK5 induite par le glucose dans la médiation de l’expression de l’ET-1 dans l’angiopathie diabétique. Nous avons examiné les rétines de rats rendus diabétiques par STZ depuis un mois ainsi que les cellules endothéliales macro- et microvasculaires d’humains pour analyser les modifications de l’ET-1 dépendantes d’ERK5. Le glucose (25 mmol/L) a entraîné une régulation à la hausse considérable de l’ARNm de l’ET-1 et une régulation à la baisse significative de ERK5 et de KLF2 dans les cellules endothéliales après 24 h de traitement. Les protéines phospho-ERK5 ont diminué parallèlement. L’activation de ERK5 par la MEK5 constitutivement active (ca) a régulé à la hausse KLF2 et supprimé l’expression de l’ET-1 dans les deux lignées cellulaires, alors que la transfection de l’ARNsi de ERK5 a diminué ERK5 et KLF2, et augmenté l’expression de l’ARNm de l’ET-1. De plus, la MEK5ca a prévenu l’augmentation de l’ET-1 induite par le glucose. Un mois de diabète a augmenté significativement l’ARNm de l’ET-1 de la rétine et diminué significativement l’expression de l’ARNm de ERK5. Ces résultats indiquent que la signalisation de ERK5 régule l’expression de l’ET-1 induite par le glucose au cours du diabète. La voie ERK5/ET-1 pourrait fournir une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’angiopathie diabétique. [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
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