Discovery of Palindrome Dual PPARγ-GPR40 Agonists for Treating Type 2 Diabetes.

Autor:	Rodríguez-Luévano A; Departamento de Posgrado en Biología Molecular, División de Biología Molecular, Institution Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica (IPICYT), S.L.P, San Luis Potosí, 78216, México., Almanza-Pérez JC; Laboratorio de Farmacología, Depto. Ciencias de La Salud, D.C.B.S, Universidad Autónoma Metropolitana- Iztapalapa, CDMX, CP 09340, México., Ortiz-Andrade R; Área de Farmacología Experimental, Laboratorio de Farmacología, Facultad de Química, Universidad Autónoma de Yucatán., Calle 43 No. 613 X Calle 90, Colonia Inalámbrica, Mérida, Yucatán, 97069, México., Lara-González S; División de Biología Molecular, Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C., San Luis Potosí, 78216, México., Santillán R; Departamento de Química, Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional, Avenida IPN 2508, CDMX, 07330, México., Navarrete-Vázquez G; Facultad de Farmacia, Universidad Autónoma Del Estado de Morelos, Cuernavaca, Morelos, 62209, México., Giacoman-Martínez A; Laboratorio de Farmacología, Depto. Ciencias de La Salud, D.C.B.S, Universidad Autónoma Metropolitana- Iztapalapa, CDMX, CP 09340, México.; Laboratorio de Investigación en Obesidad y Asma, Hospital Infantil de México Federico Gómez, CDMX, 06720, México., Lazzarini-Lechuga RC; División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, CDMX, CP 09340, México., Bautista E; CONAHCyT-División de Biología Molecular, Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C., S. L. P, San Luis Potosí, 78216, México., Hidalgo-Figueroa S; CONAHCyT-División de Biología Molecular, Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C., S. L. P, San Luis Potosí, 78216, México.
Jazyk:	angličtina
Zdroj:	ChemMedChem [ChemMedChem] 2024 Sep 05, pp. e202400492. Date of Electronic Publication: 2024 Sep 05.
DOI:	10.1002/cmdc.202400492
Abstrakt:	This work describes a first attempt of palindromic design for dual compounds that act simultaneously on peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and G-protein-coupled receptor 40 (GPR40) for the treatment of type 2 diabetes. The compounds were synthesized by multi-step chemical reactions and the relative mRNA expression levels of PPARγ, GPR40, and GLUT-4 were measured in cultured C2 C12 muscle cells and RIN-m5 f β-pancreatic cells. In addition, insulin secretion and GLUT-4 translocation were measured. Compound 2 displayed a moderate increase in the mRNA expression of PPARγ and GPR40. However, the translocation of the GLUT-4 transporter was 400 % with a similar effect to pioglitazone. The in vivo effect of compound 2 was determined at 25 mg/kg single dose using a normoglycemic and non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) rat models. Compound 2 showed basal plasma glucose in diabetic rats with feed intake, which is associated with the moderate release of insulin measured in cells. Surprisingly, the glucose does not decrease in normoglycemic rats. Compound 2 maintained significant interactions with the GPR40 and PPARγ receptors during molecular dynamics. Altogether, the results demonstrate that compound 2, with a palindromic design, simultaneously activates PPARγ and GPR40 receptors without inducing hypoglycemia. (© 2024 Wiley-VCH GmbH.)
Databáze:	MEDLINE
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